病理生理学 第十章 缺血－再灌注损伤

第十章缺血－再灌注损伤2023/3/31心脏介入手术经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

2023/3/31冠脉支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

2023/3/311234h损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤2023/3/31缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。2023/3/31钙反常（calciumparadox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygenparadox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。2023/3/31第一节IRI原因和影响因素原因引起血流重新恢复的因素影响因素

1.缺血时间

2.侧支循环

3.对氧的需求程度

4.再灌注条件2023/3/31第二节IRI的发生机制缺血期：

ATP合成减少嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：恢复供氧产生自由基

Ca2+超载炎症反应2023/3/31一、自由基产生增多及其损害作用[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。

2023/3/31氧自由基O2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基·OH单线态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除2023/3/31一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·活性氧：化学性质活泼的含氧物质。2023/3/31

IRI诱导自由基产生机制

XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

2023/3/31

IRI诱导自由基产生机制XO作用

中性粒细胞呼吸爆发和氧爆发，产生自由基线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

2023/3/31

IRI诱导自由基产生机制

XO作用中性粒细胞

线粒体钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

2023/3/31

IRI诱导自由基产生机制

XO作用中性粒细胞线粒体

儿茶酚胺增加和氧化产生自由基自由基清除能力降低

2023/3/31

IRI诱导自由基产生机制

XO作用中性粒细胞线粒体

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD2023/3/31自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强2023/3/31自由基的损伤作用2.蛋白功能异常

抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.破坏核酸及染色体

OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂2023/3/31二、钙超载[钙超载]

是指Ca2+在细胞内大量聚集，引起细胞受损，组织器官功能障碍。2023/3/31Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节2023/3/31

IRI引起钙超载的机制1Na+/Ca2+交换异常胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞内高H+的影响2023/3/31IRI引起钙超载的机制1

Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶C（PKC）活化的影响PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+2023/3/312生物膜损伤

细胞膜通透性增加线粒体和肌浆网膜损伤

IRI引起钙超载的机制2023/3/31钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶2023/3/31钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤2023/3/31三、白细胞的作用局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。2023/3/31细胞损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤2023/3/31IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复2023/3/31第三节IRI时机体的功能及代谢变化2023/3/31一、IRI对心功能的影响

再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少

心功能变化

心肌舒缩功能降低心肌顿抑钙超载自由基爆发性生成2023/3/31

心肌代谢变化

ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤心肌超微结构变化IRI对心功能的影响2023/3/311968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化2023/3/31脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化2023/3/31脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿脑细胞坏死2023/3/31三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基2023/3/31其它器官IRI1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死1978年Modry报道了肺再灌注综合征