药品生产质量管理规范实施指南之质量控制

30三月2023药品生产质量管理规范实施指南之质量控制质量控制GMP条款主要是指南中第十章的规定第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。2第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。3第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件41.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。5（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。6第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。7三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。8第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；9（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；10（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；11三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。12（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；13（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；14（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。15质量标准:主要组成部分:一.产品名称以及产品代码二.产品质量指标三.产品检验操作规程四.产品贮存条件和注意事项及有效期(复测期)如:REP质量指标(内控标准)QCN-QCT-P-502-004瑞格列奈(REP)检验操作规程三（内控）（修订号2）.docQCN-QCT-P-502-006瑞格列奈(REP)检验操作规程五（USP内控，修订号1）.doc注:药典标准为最低标准,企业在制定产品的放行标准时一般需要对容易发生变化的项目制定内控标准确保产品在运输和储存过程中能够符合标准.(如相关物质、含量等)16药品检验遵循的药典:主要有EP药典(8.2版2014年07月1日执行)、USP药典(37版2014年05月1日执行)、中国药典(2010版,目前更新至第3增补版)注:EP药典8.3已于2014年07月1日发布,2015年1月1日执行,每3年更新一版.USP药典37版第二增补版已于2014年06月1日发布,2014年12月1日执行,每年更新一版中国药典每5年更新一版.17药典凡例或通则常用规定：贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求，以下列名词术语表示：避光：系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密封：系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处：系指不超过20℃；冷处：中国药典系指2～10℃（USP、EP药典：2～8℃）常温：中国药典、USP药典系指10～30℃（EP药典：15～25℃）18药典凡例或通则常用规定：原料药的含量（%），除另有注明外，均按重量计（外标法、内标法、滴定法）；如规定含量：98.0%～102.0%，系指用药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时含量≥98.0%,中国药典系指不超过101.0%,EP、USP药典系指不超过101.5%。19药典凡例或通则常用规定：外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。溶解度是药品的一种物理性质。药品的近似溶解度以下列名词术语表示：极易溶解：系指溶质1g(1ml)能在溶剂不到1ml中溶解。易溶：系指溶质1g(1ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解。溶解：系指溶质1g(1ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解。略溶：系指溶质1g(1ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解。微溶：系指溶质1g(1ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解。极微溶解：系指溶质1g(1ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解。几乎不溶或不溶系指溶质1g(1ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。试验法：除另有规定外,称取研成细粉的供试品或量取液体供试品,于25±2℃一定容量的溶剂中,每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。20药典凡例或通则常用规定：物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。21药典凡例或通则常用规定：药典中检测颗粒度所用的标准筛(国家标准的R40/3系列):筛号

筛孔内径(平均值)目数一号筛

2000μm±70μm10目二号筛

850μm±29μm24目三号筛

355μm±13μm50目四号筛

250μm±9.9μm65目五号筛

180μm±7.6μm80目六号筛

150μm±6.6μm100目七号筛

125μm±5.8μm120目八号筛

90μm±4.6μm150目九号筛

75μm±4.1μm200目22药品检验流程:生产车间(或仓储部)请验QC取样、登记编号、发放检验原始记录产品负责人安排检测各检测组根据产品检验操作规程规定检测书写并汇总原始记录开具报告单(合格证)主管签字放行报告单

23QC部门组织机构图:QC一区:共分为六个检测组理化分析组:负责所有理化项目的检测(包括:水分、含量滴定、残渣、重金属、紫外、溶液颜色、熔点、折光率、相对密度、比旋度、干燥失重、溶解度等)负责放行原辅料、部分中间体、成品报告单的开具。高效液相分析组：负责所有液相检测项目的检测（包括：相关物质、含量、色谱纯度），中间体、成品报告单开具，稳定性试验的实施、标准品的标定、方法学验证等。气相分析组：负责所有气相检测项目的检测（包括：相关物质、含量、色谱纯度），金属含量测试（ICP-OES）、颗粒度（马尔文激光颗粒度仪）、红外鉴别等）原料放行、中间体、成品报告单开具，稳定性试验的实施、标准品的标定、方法学验证等。样品管理组：负责所有原料、中间体、成品样品的取样，原始记录的发放。微生物检测组：负责所有包装材料、标签、洁净区环境监控、纯化水、成品等微生物检测。稳定性试验管理组（人员兼职）：负责所有产品稳定性试验的管理。24QC二区:共分为五个检测组理化分析组:负责所有理化项目的检测(包括:水分、含量滴定、残渣、重金属、紫外、溶液颜色、熔点、比旋度、干燥失重、溶解度等)负责放行原辅料、部分中间体、成品报告单的开具。高效液相分析组：负责所有液相检测项目的检测（包括：相关物质、含量、色谱纯度），中间体、成品报告单开具，稳定性试验的实施、标准品的标定、方法学验证等。气相分析组：负责所有气相检测项目的检测（包括：相关物质、含量、色谱纯度），金属含量测试（AAS）、红外鉴别等）原料放行、中间体、成品报告单开具，稳定性试验的实施、标准品的标定、方法学验证等。样品管理组：负责所有原料、中间体、成品样品的取样，原始记录的发放。稳定性试验管理组（人员兼职）：负责所有产品稳定性试验的管理。25药品检测项目:含量、相关物质(HPLC、GC):含量检测主要方法:一、外标法二、内标法相关物质检测主要方法:一、外标法二、内标法三、高低浓度自身对照法四、面积归一法面积归一法 面积相关物质 相关物质%=——————————X100% 总面积 此处面积相关物质为单一相关物质的峰面积，总面积为药物质加上所有相关物质的面积。本方法因不需要标准品而简单实用，适用于新药项目开发早期阶段。但是使用该方法需要满足以下条件。26较宽浓度范围的线性：该方法要求在浓度从<1%（相关物质浓度通常小于1%）到>95%（药物质浓度通常大于95%）的范围都具备线性。如果在高浓度情况下药物质的峰型不对称，响应在上述浓度范围可能偏离直线，这种情况下使用面积%分析方法就不妥当。如果被分析物在高浓度下呈现非线性，相关物质含量就会被高估。样品浓度（方法灵敏度）：为了维持线性，分析员可能稀释样品浓度来改进要物质的峰型。但是由于样品浓度太低，就可能影响方法的灵敏度，从而因为相关物质浓度过低而不能检出。响应因子：相关物质与药物质的响应因子需近似相同。27高-低浓度自身对照法：这个方法可以用来克服面积归一法中的线性范围不可靠问题。首先配制一个浓度较高的样品溶液（浓度类似于面积归一法），进样后得到高浓度色谱图。然后，把该高浓度样品溶液稀释到一个较低浓度，进样后得到低浓度色谱图。高浓度因易于检出小峰可以用于确定所有相关物质的响应度，低浓度用于确定药物质的响应处在线性范围之内。稀释后，药物质在低浓度样品中的响应度类似于高浓度样品中的相关物质的响应度，因此，所要求的线性范围就缩小了。另外，由于对相关物质使用了高浓度，方法的灵敏度得到了保障。该方法缺点是每个样品至少进样两次（高低浓度各一次）和稀释可能带来的误差。28药品检测项目:水分:主要检测方法:一、费休氏法(KF法)二、甲苯法通常用费休氏法(KF法):包括:一.容量滴定法,水分测定范围(0.01%~100%)：本法是根据碘和二氧化硫在甲醇溶液中能与水起定量反应的原理以测定水分；利用纯水首先标定出每1ml费休氏试液相当于水的重量（mg）；再根据样品与费休氏试液的反应计算出样品中水分的含量。标定应取3份结果的平均值（3次连续标定结果的相对平均偏差应在1%以内）。K-F试剂临用前标定一次，如连续使用则每天标定一次。供试品测定：除非另有规定，取供试品适量，精密称定，加入滴定池中，搅拌使溶解，用K-F试剂滴定至终点，记录所耗K-F试剂的体积A。供试品水分含量%=AF×100%W×1000A——供试品消耗的体积；mLF——每1mL费休氏试液相当于水的重量mg；W——供试品的重量，g。29注意：所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入；测定宜在干燥处进行。除供试品水分测试项下有规定的检测方法外，均采用本法测定各供试品的水分。KF法测定水分时,如被测物质中含有醛基、酮基、羟基等还原性基团,例如:丙酮不能用普通的KF滴定液滴定,应改用醛酮类特定滴定液来测定。二.库仑滴定法：本法仍以卡尔-费休氏反应为基础，应用永停滴定法测定水分。与容量滴定法相比，本法中滴定剂碘不是从滴定管加入，而是由含有碘离子的阳极电解液电解产生。一旦所有的水被滴定完全，阳极电解液中就会出现少量过量的碘，使铂电极极化而停止碘的产生。根据法拉第定律，产生的碘的量与通过的电量成正比，因此可以用测量滴定过程中流过的总电量的方法测定水分总量。本法主要用于测定含微量水分（0.0001%~0.1%）的物质，特别适用于测定化学惰性物质如烃类、醇类和酯类中的水分。所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入；测定宜在干燥处进行。30药品检测项目:残留溶剂:ICH指南Q3C定义:为在原料药或赋形剂的生产中,以及在制剂制备过程中产生或使用的、用现行的生产技术不能完全除尽的有机挥发性化合物.由于残留溶剂没有疗效,故所以残留溶剂均应尽可能除去,以符合产品规范、GMP或其他的质量要求.根据残留溶剂对人体可能造成的危害分为以下四类:第一类溶剂:应避免的溶剂为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物第二类溶剂:应限制的溶剂非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)的试剂31第三类溶剂:低毒性溶剂对人体低毒的溶剂,无需定接触限度.残留溶剂的限度:制剂的残留溶剂限度可按下列计算方法:C(ppm)=1000×PDE/剂量PDE(指每日可接受的药物中残留溶剂的最大摄入量):mg/天

剂量:

g/天原料药的残留溶剂限度:如不知道原料药用于哪种剂型的制剂，遵循ICH指南Q3C中规定通用限度。32一类溶剂：溶剂

浓度限度（ppm）

备注苯2致癌物四氯化碳4毒性及环境公害1，2-二氯乙烷5毒性1，1-二氯乙烷8毒性1，1，1-三氯乙烷1500环境公害二类溶剂：常用的有：乙腈（410ppm）、氯仿（60ppm）、二氯甲烷（600ppm）、DMF(880ppm)、DMA(1090ppm)、甲醇