口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识(完整版)

口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识（完整版）婴幼儿血管瘤(infantilehemangiomas，IHs)是儿童最常见的良性血管肿瘤，据流行病学统计数据显示，其在1岁以内白种儿童中的发病率约为10%左右[1]。在早产儿及低体重儿的发病率更高，如出生时体重500～1000g未成熟儿发病率为22.9%，出生时体重达1000～1500g者发病率降为15.6%，出生时体重1500～2600g接近成熟者发病率则降为9.5%[2]。女性与男性的发病率之比约为3～4∶1。血管瘤约67%为单一病灶，4%为多发病灶，13%为节段型，主要发生于头部、颈部、躯干和四肢[3]。血管瘤有一个区别于血管畸形的非常特殊的临床及病理特征，即约30%的婴幼儿出生时即发现，但大部分是出生后几周才显现，之后则多会有一个快速增殖期，通常发生在生后5～8周，在生后3个月左右，瘤体大小可以增加达到最终面积的80%[1]。此被称为早期增殖期，之后增殖变缓，并且绝大部分血管瘤最终可在几年后逐渐消退[2]。虽然血管瘤自然消退的概率很高(60%～90%)，但是体积较大、生长迅速的血管瘤可能在消退后留下色素沉着、血管扩张、脂肪组织堆积和瘢痕等影响美观，部分血管瘤可能出现破溃、出血、感染及疼痛，影响患儿的生活质量；发生于特殊部位的，可能出现造成器官功能障碍等更严重的并发症。另外，在头面部的血管瘤，则对患儿及其亲属可以产生很大的心理压力，需要适当的积极处理。自2008年法国医生Léauté-Labrèze等[2]偶然发现普萘洛尔对血管瘤治疗有效以来，目前普萘洛尔已经成为婴幼儿血管瘤的一线治疗药物，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)和欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)已经批准可以使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，但由于普萘洛尔治疗血管瘤的机制等尚不完全清楚，治疗经验也不完全统一，血管瘤的发病率也可能与人种、性别、出生体重等有关系，因此所使用的剂量、用药方案、疗程、不良作用监测等尚无统一标准[4,5,6]。2013年，美国儿科协会就普萘洛尔治疗血管瘤的相关问题进行讨论，提出了美国儿科医生关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识；也有部分中国学者在国内口腔等专业杂志上发表了口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识[7,8,9]。遗憾的是，作为服务于血管瘤患儿最多的中国小儿外科医生，却还没有在小儿外科专业杂志上发表相关的专家共识或指南。为此，我们作为长期关注并在临床实践中诊治血管瘤的小儿外科医生，结合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的药理、历史、现状、以及国内的经验，就其适应证与禁忌证、用药方案、副作用及预防、随访事项进行总结，提出我们的共识，以求能为临床使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤提供参考规范。一、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的历史与现状2008年Léauté-Labrèze等[2]在《新英格兰医学》上首次介绍了普萘洛尔用于血管瘤的治疗经验。他们对2例出生不久而同时患有血管瘤的心脏疾病患儿在治疗的时候使用了普萘洛尔，却意外发现应用普萘洛尔之后，这2例患儿的血管瘤颜色变浅，面积也缩小了，于是又根据这个发现做了进一步探索，对另外9例颜面血管瘤患儿有目的地使用了普萘洛尔，发现所有患儿在用药后24h内都见到血管瘤颜色变浅，并且在这11例患儿的治疗过程中，未发现有明显的不良反应。这一发现为血管瘤的治疗及研究提供了一个新的方向，经过后面不同国家、地区的医生陆续进行的前瞻性临床试验与基础研究，现在普萘洛尔已经成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。二、普萘洛尔治疗血管瘤的基本药理机制普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂，片剂口服后胃肠道吸收较完全，广泛在肝脏内代谢，生物利用度约30%。药后1～1.5h达血药浓度峰值，消除半衰期为2～3h，血浆蛋白结合率在90%～95%。在心、肺、脑、肾中的药物浓度较高，个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积为(3.9±6.0)L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分(<1%)为母药，不能经透析排出。大量的临床及动物实验证实，口服普萘洛尔治疗能有效的控制婴幼儿血管瘤，甚至使其消退[2,5,10]。目前一般推测其机制应为多因素共同作用的结果，主要包括：可以阻断β肾上腺素受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，降低血浆肾素活性；具有明显的抗血小板聚集作用；下调血管瘤增殖因子碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子，同时加速毛细血管内皮凋亡；选择性抑制基质金属蛋白酶-9在血管内皮细胞的表达，影响血管形成等[5,10,11]。三、口服普奈洛尔的临床应用及指征目前对于口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，临床尚无统一指征，根据我们的经验及相关文献，我们推荐普萘洛尔口服治疗血管瘤的指征如下：1．服药适应证主要包括生长于特殊部位，可能已经出现并发症或者危及生命的血管瘤，包括巨大血管瘤或生长迅速的血管瘤，肝血管瘤引发的心功能不全，PHACE综合征，呼吸道、鼻腔、咽喉部及声门下血管瘤导致的气道梗阻，已导致弱视或即将导致弱视的眼周血管瘤，血管瘤病灶溃疡或者即将形成溃疡的风险，乳腺、肛周及生殖器血管瘤，以及其他特殊部位生长迅速或易受到机械损伤的血管瘤，或者可能损伤邻近组织、器官造成功能障碍的血管瘤，以及部分在头面部等体表暴露比较明显的部位从而对患儿及其亲属产生很大心理压力的血管瘤等。推荐理由：血管瘤的发生部位、生长速度和是否产生相关并发症及对治疗的需求是使用普萘洛尔的重要参考指标。虽然婴幼儿血管瘤一般有自行消退的可能，但是一旦出现上述情况，我们称之为复杂难治性的血管瘤，为防止更大损害，均应积极治疗。对于非上述情况或者病灶不大、生长不迅速、非常表浅局部以及比较稳定的血管瘤，由于存在自行消退的机会，或者有其他更简便有效的方式可选择，因此一般不推荐使用普萘洛尔治疗。2．服药禁忌证普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻断药，口服经胃肠道完全吸收，大量被肝脏代谢，90%以上代谢产物经肾脏排泄。β肾上腺素受体广泛分布于全身，如心脏、血管、支气管等[5]。根据上述作用机制，我们推荐常见禁忌证见表1。表1普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的禁忌证[3,5,7,12]3．用药的年龄指征年龄>2周龄的婴儿或早产儿矫正年龄≥2周龄，此时患儿的血管瘤处于增殖期，普萘洛尔治疗效果明显。至于接受普萘洛尔治疗的最大年龄，虽然没有具体限制，但一般不推荐用于大年龄消退期[12,13]。推荐理由：血管瘤通常在出生后的前3个月生长最为迅速，尤其是在5～8周龄。约在患儿3个月龄时，大部分血管瘤可增长到其最总体积的80%。大量临床观察及研究资料已经证实，普萘洛尔治疗增生期婴幼儿血管瘤有效；而<2周龄儿童，则考虑可能存在一定心脏方面及自发性低血糖的风险，因此除非存在特殊紧急情况，比如生长特别迅速或者已经出现严重并发症等，一般不推荐使用。另外大量临床观察及研究均提示普萘洛尔对进入消退期后的血管瘤无明显效果，但是否有减少血管瘤后遗症(如色素沉着、血管扩张、脂肪组织堆积和瘢痕等)的作用尚不明确[15]。因此，我们不积极推荐用于进入消退期后的血管瘤治疗。4．推荐剂量及用法一般开始阶段可以使用普萘洛尔1～2mg·kg-1·d-1的剂量[5,8,10,15,16]，2次/d，于餐后口服。如果能够耐受，则可以在1～3d内逐渐增加剂量至2mg·kg-1·d-1，仍然分2次/d。对一般情况良好的患儿，也可以直接2mg·kg-1·d-1，分2次/d，餐后服用。推荐理由：因患儿对药物的耐受程度不同，在服药后1～2h比较敏感(峰值)，这个时间段的监测特别重要。可采取在起始剂量的基础上逐渐加量的方法，即初始剂量可为1mg·kg-1·d-1分2次口服，监测心率、血压、血糖等，如果首日服药耐受，次日或第三日则可在监测下加倍剂量，即2mg·kg-1·d-1，分2次服用。如果出现患儿不耐受的情况，则需要减量或停药观察。特殊婴幼儿血管瘤患儿的治疗则需个体化，如PHACE综合征患儿需尽量减少血压的波动，建议使用最小有效剂量治疗，推荐0.5mg·kg-1·d-1，分3次口服[8,12]。本共识不推荐3mg·kg-1·d-1，理由是亚洲人(中国人)对β受体阻滞剂(普萘洛尔)的敏感度更高，耐受能力较差，不能照搬3mg·kg-1·d-1欧美人的极限剂量[5,10,17]。另外，如果在治疗中1mg·kg-1·d-1的剂量已经有明显效果，也可以不再增加剂量。另外推荐2次/d的方法，因为临床观察发现2次/d服用的效果和依从性更佳，副作用更少，而且2次/d或者3次/d服药的安全性也未发现有明显差别。5．持续时间推荐持续口服普萘洛尔的治疗时间6～12个月，一般在年龄1岁左右前可以逐渐减量停药[2,5,10,15]。即在血管瘤进入消退期后即可逐渐减量停药。推荐理由：婴幼儿血管瘤一般可分为增殖期、静止期(或消退前期)和消退(后)期3个阶段，增生期一般在出生后的6个月之内，个别血管瘤和位置较深的血管瘤可持续生长到9～12个月龄[2,5,10,12]。一般服药过程中可观察到血管瘤消退到一定程度后并不再呈现持续消退，停药后没有反弹或重新生长，再结合年龄可以判断出是否进入消退期。用药时间6～12个月则已经覆盖一般血管瘤增殖期的全部过程以及部分静止期时间。如果超过这个时间段继续服药，则既无确切效果，还增加发生毒副反应的机会，应该停药。但是，对于早产、低体重患儿，则可以适当延长用药时间，主要参考修正年龄，可以服药直到12～18个月，甚至更长，具体取决于患儿的实际情况、血管瘤的大小和部位以及治疗反应。治疗反应可适当参考Achauer评定法进行临床评估，Ⅰ级(差)：瘤体缩小<25%；Ⅱ级(中等)：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级(好)：瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级(优)：瘤体缩小>75%[5]。6．停药的方式推荐逐渐停药的方法，即在血管瘤完全消退、或者血管瘤已经停止消退2个月以上的时间并且在没有变化情况下可以开始剂量减半、然后再减半，一般可在2～4周左右的时间内完全停药，并且在此过程中血管瘤没有反弹增长发生(可以在停药以后注意连续观察4周左右)。但是，如果观察中发现血管瘤有反弹性增大，则可以重新按前方案开始服用，直至血管瘤完全萎缩、或者在出现2个月以上的时间血管瘤没有变化情况下再停药。推荐理由：有学者提出，患儿停用普萘洛尔后，血管瘤反弹性生长的发生率为14%～25%，虽然还不能得到更大宗资料的支持，但是突然停用普洛萘尔确实增加了血管瘤反弹的可能性[18,19]。7．可能的毒副作用及对远期(生长发育)的影响目前，众多的文献报道普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤安全有效，发生的严重不良反应非常少见。提到很少见的可能的不良反应包括低血压、心动过缓、高钾血症、支气管痉挛和低血糖。另外，睡眠不安、便秘或腹泻、四肢发冷或肢端发绀也偶见报道。由于婴幼儿是一类特殊群体，其对自身状况的表达受限，为避免患儿遭受可能发生的药物毒副作用的危害，临床的监测、定期观察非常必要。当然，如果观察中发现上述不良反应，一般停药后可以缓解。关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤对可能影响婴幼儿远期生长发育的问题，已经有人关注，但是目前的研究及观察资料尚未发现有确切不良影响的证据。使用普萘洛尔治疗血管瘤，应严格遵循医嘱，不自行使用。为了更好的避免相关风险，治疗过程中医务工作者应详细告知家属，并让其签署知情同意书。8．对服药期间的监测措施和随访策略服药前应首先排除用药禁忌证并做基本心脏检查及常规检查(如心脏及肺部听诊、血常规、肝肾功能、血糖等)。如果血管瘤患儿基本的心脏情况是正常的，虽然在服药前并不必须常规做超声心动图和心电图，但一般仍然推荐在开始服药初始的2～3d，在医院内进行心电监测、血氧饱和度监测[5]。对早产儿、一般情况较差、以及需早期用药的严重血管瘤患儿，则推荐在服药初始2～3d，必须在医院内进行心电图、血氧饱和度及血糖监测下服药。B型超声检查可以辅助记录血管瘤的位置、数量、大小、颜色、边界和质地。部分特殊情况下(巨大、深部、波及重要器官)，可以使用磁共振成像进行辅助检查，其中弥散加权成像更准确。对于全身多发的婴幼儿血管瘤(病变数量≥5处)的患儿，需要进行系统筛查，注意是否合并有内脏器官的血管瘤，最常见的是合并肝血管瘤[2,5,20]。婴幼儿的血压难以准确监测，而一般心电图、脉搏、呼吸的监测已经比较敏感，能够更快显示变化，对于普通患儿，我们并不积极推荐血压监测。但是如果有特殊情况，比如特殊的PHACE综合征患儿，因患儿对药物的耐受程度不同，需要尽量减少血压的波动，