2023血脂及其衍生参数在动脉粥样硬化性心血管疾病中的研究进展(全文)

2023血脂及其衍生参数在动脉粥样硬化性心血管疾病中的研究进展（全文）动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）是一类由动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）导致的心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD），包括冠心病（CHD）、卒中和外周动脉疾病[1]。尽管随着医疗技术的发展，近几十年来ASCVD的结局有了明显改善，但其仍是导致全球人口死亡和残疾的主要原因。一项关于全球疾病负担、损伤和危险因素研究的报告显示，2017年仅中国就有173.6万人死于缺血性心脏病，同时也导致了3680.5千万的伤残寿命年的损失。此，ASCVD的预防对降低人口死亡及残疾风险意义重大。ASCVD的发病过程中存在多种危险因素的协同作用，血脂异常在其中扮演着重要角色。一项INTERHEART的队列研究总结了与心肌梗死密切相关的独立危险因素，包括吸烟、饮酒、饮食、体力活动、腹型肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、社会心理因素，同时表明了大多数早发性心肌梗死是可以预防的。在世界范围内，血脂异常是最重要的风险因素，占心肌梗死人群归因风险的49.2%。2016年中国成人血脂异常防治指南指出，我国人血脂异常总体患病率高达40.40%。因此，对血脂异常患者进行早期干预和治疗可以显著减少ASCVD的发病及死亡危险。1.血脂对ASCVD的影响血脂是血浆所含脂质和类脂的总称，包括总胆固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（ntriglyceride，TG）、磷脂（phospholipid，PL）。TCTG在血液中的存在形式与运输过程必须以脂蛋白的形式完成，这一过程依靠与载脂蛋白的结合，脂蛋白有多种存在形式，一般根据物理特性、主要成分、来源和功能将其分为6类：乳糜微粒（chylomicronemulsion）、极低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）和脂蛋白（a）[lipoprotein（a）]。[5]。高脂血症是AS的始动因素。血脂异常时，LDL、VLDL、IDL等脂质微粒容易滞留、积聚在血管壁内，使得血管内皮功能出现损伤，从而吸引大量单核细胞、巨噬细胞浸润，巨噬细胞会吞噬LDL-C，形成“泡沫细胞”，大量泡沫细胞驻留、聚集形成脂纹。脂纹形成同时会刺激平滑肌细胞增生，从而形成纤维帽和纤维斑块。长期超负荷的脂质累积和组织坏死，最终会发展含有脂质核心的粥样斑块[5-7]。炎症反应参与了AS斑块形成和发展的始终，多种炎症因子的活性和表达增强使纤维帽更脆弱易碎。一旦斑块破裂，暴露的内膜下成分就会刺激诱发血栓形成，影响动脉血流，从而引CVD。2.血脂代谢的途径血脂代谢主要包括内源性代谢、外源性代谢、胆固醇逆向（reversecholesteroltransport，RCT）途径三种。内源性代谢途径是指由肝脏自身合成的VLDL转变成IDL和LDL，LDL再通过肝脏或与各组织细胞膜上LDL受体结合被代谢的过程。外源性代谢途经则是指由饮食摄入等方式进入体内的TC和TG在小肠中毛上皮细胞中合成CM的过程。HDL可逆向摄入肝脏外的胆固醇从而完成RCT途经，体包括三个步骤：（1）诱导：HDL与其受体结合诱导肝外细胞内游离的胆固醇向细胞表面转移；（2）运输：HDL将胆固醇及其酯类衍生物运输回肝脏；（3）释放：HDL运载体在肝脏内释放胆固醇及其酯类衍生物，释放的胆固醇又以原型或是胆汁酸的形式被排出。这一逆向转运途经的意义在于保证了体内脂质代谢的守恒。此外，近年有研究提出非胆道RCT途径代谢，即小肠可在不依赖肝胆循环的情况下完成胆固醇分泌。虽然非胆道RCT途径确实具有分泌非血浆来源胆固醇的积极作用，但其临床价值目前尚未得到证实。[13-15]3.血脂异常的评价参数血脂异常通常指血清中TC和（或）TG水平升高，俗称高脂血症。事实上，血脂循环途径的任何一个环节出现问题，都有可能引起血脂异常，不仅单纯指“量”的异常，还包括“质”的异常，分类较为复杂。临床常用来评价血脂异常的指标为TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol，HDL-C）。近年来Lp（a）、血清载脂蛋白AⅠ（apoliproteinAⅠ，ApoAⅠ）及血清载脂蛋白B（apoliproteinB，ApoB）水平也在评价血脂异常方面受到关注。3.1LDL-CLDL-C在ASCVD的发病机制中无疑占据着重要的角色，它的沉积是AS化形成的病理基础。一项针对17000名患者的荟萃分析显示血清LDL-C水平每下降1mmol/L,重大心血管事件风险就降低22%。[18]虽然LDL-C水平的降低可以有效预防AS的进展，但数项药物临床研究显示，无论是强化他汀治疗还是联合依折麦布，均不能降低心血管死亡或全因死亡风险。因此，LDL-C水平的控制在血脂异常的临床管理中占据着重要地位，但仍具有一定局限性，难以单独作为评价血脂水平的指标。其治疗的极限值目前仍未有定论。3.2HDL-C二十世纪60年代Framingham心脏研究首次报道了HDL水平与心血管风险呈负相关。[21]这一重大发现奠定了HDL具有AS保护机制的基础，引申出多项研究成果，而最引人瞩目的就是RCT途径的发现。[22]RCT途径强调了HDL对AS的保护性，许多动物研究也证实了这一点。[23]这使得科学界在很长一段时间里都将HDL定义为“好胆固醇”。但近期的部分流行病学研究结果却显示，比起原有认知里的线性曲线，HDL-C水平与心血管风险间的关系更接近“U”型。[24.25]不仅如此，一项统计有106553名个体HDL-C水平的研究还得出了HDL水平与感染性疾病风险也呈现出“U”型关系的结论。[26]综上，HDL的作用具有“两面性”，在某种情况下，HDL也可以从具有抗AS形成、抗炎、抗氧化等作用的“好胆固醇”转化为AS形成、促炎的“坏胆固醇”。这一转化可能与疾病病理生理学过程中各类生物化学因素修饰所导致的HDL功能失调有关。[27,28]因此，比起使用HDL的水平预测疾病风险，量化测量它的功能似乎更为重要。3.3TGTG主要存在于CM和VLDL中，与其它血脂指标不同的是，TG的水平受到多重因素的影响，在个体内和个体间变异均较大。血清TG水平升高是导致心血管事件发生的又一重要危险因素,即使患者的LDL-C已控制达标。除了与原发性冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD）的发生以及已确诊CAD的长期死亡率密切相关，TG目前更多地与空腹血糖一起组成甘油三酯--葡萄糖指数（TyG指数），作为一种评价胰岛素抵抗的指标。无论是TG还是TyG指数，都已被证实与MACE风险密切相关。TyG指数对MACE风险的预测能力较好。因此，虽然TG水平受各种遗传或环境因素影响较大，但由于其衍生指标TyG进一步提高了TG在评估和管理CVD风险中的关键作用。控制TG水平对我们更好地降低CVD风险具有重要意义。4.血脂的衍生参数研究表明，对于ASCVD高危人群而言，即使有效降低LDL-C水平后仍存在较高的心血管事件残余风险。[41]因此，寻找对ASCVD的风险预测更加敏感准确的血脂参数有助于改善此类疾病的预防。在此基础上，血脂衍生出一系列非传统血脂参数。其中包括非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-densitylipoproteincholesterol，non-HDL-C）以及各类血脂的比值。4.1non-HDL-Cnon-HDL-C是由血清TC水平减HDL-C水平得到的，它能够反映所有促AS的脂蛋白含量。non-HDL-C水平与冠状动脉的AS病变密切相关。它不仅是冠心病发生的独立危险因素，更是影响冠心病患者预后的重要因素。[42,43]尽管关于LDL-C和non-HDL-C与CVD血管风险的关联尚未达成共识，但目前的数据倾向于支持non-HDL-C优于LDL-C作为心血管风险标志物的观点。各类指南也建议将non-HDL-C作为次要干预靶点[7，16]。总之，non-HDL-C在一定程度上弥补了LDL-C预测风险时的不足，但它作为一种简单的计算指标，难以对患者进行精确诊断。4.2血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenicindexofplasma,AIP）AIP这一概念在2001在Dobiasova和Frohlich等人的研究中首次出现，即对TG/HDL-C的比值做对数转换。同时，他们还提出AIP是冠心病的独立危险因素。[44]在一项纳入了5387名患者的冠心病病例对照研究中，冠心病患者组的AIP水平明显高于对照组。[45]更重要的是，女性心肌缺血综合征评价这一研究证实了AIP的升高可以有效预测临床怀疑心肌缺血患者的全因死亡和心血管事件发生。[46]总的来说，AIP能全面反映AS因素和抗AS因素之间的平衡，其水平在预测重大心血管事件风险中要明显优于传统脂质参数及其他脂质衍生参数。4.3ApoB/ApoAⅠApoB/ApoAI是血清ApoB水平与血清ApoAI水平之间的比值。由ApoB主要存在于VLDL、IDL、LDL和Lp(a)等脂蛋白中，所以它的水平能反映所有促AS微粒的含量。而ApoAI则主要存在于HDL中。[47-48]因此，两者的比值可以反映出促AS脂蛋白和抗AS脂蛋白之间的平衡。一项收集了373例患者数据的队列研究表明，与TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和non-HDL-C/HDL-C等其他血脂参数相比，血清ApoB/ApoAI水平与冠脉狭窄程度的关联性更强。[49]而KIM.H.K等人完成的一项病例对照研究也表明，在预测冠心病风险方面，ApoB/ApoAI明显优于其他血脂参数。[50]ApoB/ApoAⅠ的优势在于可以自动化测定，成本低廉，标本较易获取，是一种具有应用潜力的血脂参数。4.4脂蛋白结合指数（lipoproteincombineindex,LCI）LCI最早由Wu等人提出，并论证了LCI水平的升高可能与CAD有关。随后的研究表明，LCI水平与血管病变显著相关，可以作为ACS的危险因素，并且对高血压及糖尿病具有同样的意义。此外，一项横断面研究也发现，LCI与ASCVD疾病的相关性明显优于血脂参数[53]。遗憾的是，目前关于LCI与ASCVD的相关研究非常少。LCI在冠脉病变中的真正作用机制、其水平的高低是否与冠