神经病学课件：帕金森病治疗

帕金森病治疗

治疗原则

1．综合治疗

PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。2．用药原则

应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。黑质多巴胺能神经元丢失纹状体多巴胺降低出现临床症状抗PD药物的分类多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋新型抗PD药物：腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline

苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺PD的药物治疗作用环节6ShimonLecht,etal.TherapeuticsandClinicalRiskManagement2007:3(3)467–474MAOB-I---司来吉兰Selegiline

selegiline

机制：MPTPMAO-BMPP+

Selegiline抑制MAO-B，从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。司来吉兰：早期应用显著延缓疾病进展，

推迟左旋多巴使用时间DATATOP研究中，早期应用金思平治疗可延缓疾病进展（约9个月），推迟左旋多巴使用时间Parkinsonetal.NEnglJMed1993,328:176-183参加单位：北京医院神经内科；协和医院神经内科；解放军总医院神经内科；北京医科大学第一附属医院神经内科；北京医科大学第三附属医院神经内科；中日友好医院神经内科；北京医科大学人民医院神经内科；宣武医院神经内科；友谊医院神经内科；北京天坛医院两组治疗前后UPDRS-Ⅲ总分比较Selegiline用法

5mg,qd~bid.增加剂量并不增加正作用，只增加副作用。雷沙吉兰---第二代MAOB-I

用法：1mg,qd.

左旋多巴levodopa目前最有效的药物PD治疗的“金标准”

延长患者寿命，降低死亡率剂型左旋多巴LD+卡比多巴=息宁（sinemet)

标准片，水溶片，控释片（200/50mg)LD+苄丝肼=美多芭(madopar)

标准片(200/50mg)，水溶片，HBS注：神经内科学326页美多芭的成分写错了。用法左旋多巴：有效剂量2～5g/d美多芭：初始用量62.5~125mg，2~3次/日，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副反应为止，最大每日剂量1000mg。餐前1小时或餐后1个半小时服药。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。息宁控释片每次半片或1片，每日3～4次。最大剂量8片/d。病程(自诊断起)患者的严重致残率和致死率(%)0204060801001–56–1011–15未治疗患者传统复方左旋多巴治疗患者FigureadaptedfromPoeweetal.Neurol1996;47:S146;Hoehnetal.JNeuralTrans1983;19:253

左旋多巴使用—显著减少PD致残率和致死率左旋多巴显著改善运动症状一项随机、双盲、安慰剂对照性试验，361例PD初诊患者使用安慰剂或不同剂量的左旋多巴治疗40周，后进行2周的洗脱期，并采用UPDRS评定量表检测自基线起至治疗42周末评分

结果显示，左旋多巴剂量越大，治疗后UPDRS评分越低，提示左旋多巴可能延缓帕金森病疾病进程。FahnS,etal.LevodopaandtheProgressionofParkinson’sDisease.NEnglJMed.

2004;

351(24):

2498–2508.病程(自诊断起)患者的严重致残率和致死率(%)0204060801001–56–1011–15未治疗患者传统复方左旋多巴治疗患者FigureadaptedfromPoeweetal.Neurol1996;47:S146;Hoehnetal.JNeuralTrans1983;19:253

左旋多巴使用—显著减少PD致残率和致死率左旋多巴的远期副作用----

运动并发症运动波动motorfluctuation剂末现象wearingoff开关现象on-off冻结现象freezing异动症dyskinesia剂峰异动症dosepeak双相异动症biphasic肌张力障碍

dystonia与左旋多巴相关的运动并发症的患病率

Prevalenceof LengthofStudy,year complication study(years) MethodofevaluationPoeweetal.1986 52%wearingoff

6 Websterscale 54%dyskinesias

ModifiedColumbiaScaleHelyetal.1994 41%wearingoff

5 ModifiedColumbiaScale 55%dyskinesias

physicianevaluationMontastrucetal.1994 34%wearingoff 5 ColumbiaScale,UPDRS 48%dyskinesiasDupontetal.1996 59%fluctuations 5 UPDRS,partIV 41%dyskinesiasDATATOP.1996 50%wearingoff 2 Physicianevaluation 30%dyskinesias UPDRS,partIVRascoletal.2000 45%dyskinesias 5 UPDRS,dyskinesiascalePSG.2000 30%dyskinesias 2 PhysicianevaluationRajputetal.2002 15%dyskinesias 2.6 Physicianevaluation

31%dyskinesias 6.4

Pulsatiledopaminergicstimulation疾病进展：多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降,血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降脉冲给药：受体后机制短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动 疾病进展0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）正常

促使运动并发症发生的因素

——来自临床的证据使用大

剂量LD长期使

用LD起病年

龄轻者预防运动并发症左旋多巴使用的原则

——细水长流，不求全效从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效

早期用药一般建议左旋多巴量≤400mg/d31已发生症状波动的处理原则已出现运动波动者的处理原则：寻找交叉点，取得较好疗效又不引起运动波动异动症：

①增加服用次数，每日剂量不变②加用金刚烷胺剂末现象①改用控释剂型剂量需增加26％左右；

②加用多巴胺受体激动剂，同时需减

少左旋多巴用量；

③加用COMT-I恩他卡朋或托卡朋，

同时需减少左旋多巴药量多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。激动剂分类麦角类溴隐亭，培高利特非麦角类普拉克索、吡贝地尔罗匹尼罗普拉克索（Pramipexole）非麦角类多巴胺受体激动剂兴奋D2、D3受体用法：0.125mg,tid起始，逐渐加到有效剂量，常用量0.25～0.75mgtid，最大4.5mg/d.吡贝地尔（Piribedil）非麦角类多巴胺受体激动剂兴奋D2、D3受体用法：50mg起始，逐渐加到有效剂量，最大250mg/d.REGAIN研究研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察

国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患者参加研究

评价泰舒达缓释片单药治疗新诊断的PD患者疗效泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加到150-250mg/天，个别患者可以增加到300mg/天6周后可以加用左旋多巴（L-dopa）3次/日治疗；

每日服用剂量由主管医师决定RascolO,DuboisB,CaldasAC,etal.EarlypiribedilmonotherapyofParkinson’sdisease:Aplannedseven-monthreportoftheREGAINstudy.MovDisord.2006Dec;21(12):2110-5泰舒达缓释片

单药治疗帕金森病研究DR激动剂的副作用

近期副作用---与LD相似恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。DR激动剂罕见的副作用

•红斑性肢痛症，肺和腹膜后

•纤维化，雷诺样现象，心脏瓣膜纤维化。主要见于麦角类激动剂

•睡眠发作COMT-I儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。COMT-I减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为3-OMD0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激

前者每次100~200mg，随左旋多巴制剂同时服用，单用无效，每日最多1600mg;后者每次100－200mg，每日3次口服，每天的首剂须与复方左旋多巴合用。副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密监测肝功能。

儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：恩托卡朋（entacapone）或托卡朋（tolcapone）COMT-I的副作用与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量腹泻与便秘尿色改变—药品的代谢产物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升

主要药物有苯海索（安坦Artane），用法1~2mg，2～3次/日。主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

抗胆碱能药适用范围多用于较年轻的患者（≤60岁）静止性震颤为主要症状者（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常副作用—中枢性记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症—口面部更易发生副作用—周围性口干视力模糊—青光眼慎用便秘恶心尿储留—前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过