第九章注射剂

第九章注射剂第一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

注射剂（亦称针剂）——指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。第一节概述含义第二页，共一百四十七页，2022年，8月28日作用。应用。定位作用。使用。质量要求。制备工艺。特点第三页，共一百四十七页，2022年，8月28日水溶液型油溶液型（延效，肌内注射）按分散体系分溶液型注射剂混悬型注射剂（肌内注射，iv小于2µm）乳浊液型注射剂（1-10µm，iv1µm）固体粉末型注射剂（液体状态不稳定的药物）分类第四页，共一百四十七页，2022年，8月28日皮内注射：

主要用于皮试，一次注射量在0.2ml以下。皮下注射：

一般用量1～2ml。可产生局部作用或全身作用。主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混悬液不宜皮下注射；给药途径第五页，共一百四十七页，2022年，8月28日肌内注射：一般一次用量为1～5ml。水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可用；第六页，共一百四十七页，2022年，8月28日推注或滴注，iv推注在50ml以下，滴注用量大可达数千ml。常用作急救、补充体液和供给营养；大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。不得加入抑菌剂。多为水溶液、o/w型乳浊液。油溶液、一般混悬液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物，不能做静脉注射。静脉注射：第七页，共一百四十七页，2022年，8月28日脊椎腔注射剂：一次注入量不得超过10ml。质量应严格控制，渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水溶液，PH在5.0-8.0之间，不得加入抑菌剂。其他动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、穴位注射。第八页，共一百四十七页，2022年，8月28日无菌：注射剂内不应含有任何活的微生物。无热原：注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂。质量要求第九页，共一百四十七页，2022年，8月28日澄明度：溶液型注射剂内不得含有肉眼可见的异物或混悬物。pH值：注射剂应具有与血液相等或相近的pH值(?)。pH4-9范围。第十页，共一百四十七页，2022年，8月28日等渗：对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂，应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。安全：注射剂必须对机体组织无毒性反应和刺激性。安全性实验（刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急毒、长毒）。第十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性及生物稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。其他：根据注射剂原料、附加剂、制备方法特殊，根据实际情况，规定特殊的质量要求（中药注射液中的蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。第十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日（1）药效成分。（2）制剂稳定性。（3）新剂型。（4）质量控制中药注射剂。研究进展第十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日第二节热原含义

“热原反应”——注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。第十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日

热原——指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。“热原”，主要是指细菌性热原。细菌的代谢产物细菌尸体内毒素第十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日

致热能力革兰氏阴性杆菌的产物>革兰阳性杆菌类>革兰阳性球菌霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。第十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。来源第十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日

热原的特点污染热原途径如何除去注射剂中热原？第十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、水溶性：能溶于水，其浓缩液往往有乳光。

2、耐热性：在60℃加热1h不受影响，100℃也不会分解，120℃加热4h能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2h或250℃上干热45分钟，650℃1min可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。基本特点第十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日

3、滤过性：体积小，为1～5nm，能通过一般的除菌滤器。但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。

4、不挥发性：本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。第二十页，共一百四十七页，2022年，8月28日

5、可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但药物也会被吸附而损失；同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。

6、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏。第二十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日污染途径溶剂带入

原辅料带入容器与设备带入制备过程与生产环境带入使用过程带入第二十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日

①吸附法：常用优质活性炭，常用量为0.1%～0.2%（g/ml）。热原多时，用量可增加至0.5%（g/ml），加热至60℃～80℃，15～30分钟，吸附处理，此外还有脱色、助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮类等），注意使用量。也可用硅藻土。除去热原的方法除去药液或溶剂中热原第二十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日

②离子交换法：热原含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去。

③凝胶过滤法：分子筛滤过法，凝胶物质为滤过介质。适用于药物分子量（生化制剂）明显大于热原分子。第二十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日④超滤法：用微孔滤膜（孔径5～50nm）可除去热原，依靠压力与流速，滤过速度快。

⑤反渗透法：三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜出去热原。第二十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日

①高温法：凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针筒及其他玻璃容器，在洗净后于250℃加热半小时以上，可有效地破坏热原。

②酸碱处理法：热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾－硫酸清洁液浸泡更为方便。除去容器、用具上热原第二十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、家兔致热试验法：药典法。

将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格按现行版《中国药典》热原检查项下规定执行。热原检查法第二十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日

原理：用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为36℃～38℃，最适pH值为6～7.5。

特点：本法具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高10倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对革兰阴性杆菌以外的内毒素不敏感。2、鲎试验法：第二十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日注射用水注射用油其他溶剂第三节注射剂的溶剂第二十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日注射用水的质量要求注射用水的制备注射用水的贮存注射用水第三十页，共一百四十七页，2022年，8月28日注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量在《中国药典》2005年版中有严格、具体的要求，必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。质量要求第三十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

原水预处理制备纯水制备注射用水滤过吸附法凝聚澄清法石灰高锰酸钾法离子交换法电渗析法蒸馏法↓↓↓↓↓↓制备蒸馏法第三十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日

流程：进水→膜过滤（5μm）→一级泵→一级渗透器→二级泵→二级渗透器→纯水。反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。反渗透法第三十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日综合法自来水细过滤器电渗析装置反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机气压式蒸馏水机热贮水器(80C)注射用水第三十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日不锈钢密闭容器。贮存不能超过24小时。超过12个小时，需要处理，如80C保温、65C以上循环、2-10C冷藏。贮存第三十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日注射用油某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用时，可选用麻油、茶油、花生油、玉米油等植物油作溶剂。第三十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日为何精制？植物油含有少量游离脂肪酸，色素、蛋白质等，贮存过程中受空气、阳光与微生物的影响，会引起酸败变质，需要精制。《中国药典》明确规定。质量要求精制第三十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、中和游离脂肪酸：取植物油，测定酸值，根据测定结果加比计算量大20%～30%的氢氧化钠（或钾）。为此先将碱配成约18%～35%的溶液，另将油置蒸气夹层锅中，加入上述碱液并不断搅拌，缓缓升温至60℃～70℃，保持30分钟，静置过夜，取样测定油的酸值，降至0.3以下可以滤过。第三十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日

2、脱臭：滤过澄清的油，直接通蒸汽3-6小时，臭味挥发，油水分离。

3、脱水：脱臭后的油加入3%-5%的无水氯化钙或无水硫酸钠，放置24小时后，滤除脱水剂。第三十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日

4、脱色：取上述滤清的油液，在搅拌下加热至50℃，加入油量8%～10%的酸性陶土，继续加热至80℃～90℃，不断搅拌30min，用板框压滤机滤过至油完全澄明。

5、灭菌：精制油应在150℃～160℃干热灭菌1～2小时后，备用。第四十页，共一百四十七页，2022年，8月28日避光密闭保存，避免接触空气、日光以及铁、铜等金属。防止氧化、酸败，可加入抗氧剂（没食子酸丙酯、生育酚）增加稳定性。贮存第四十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日难溶或不溶于水、在水溶液中不稳定又不溶于油的药物，可选用非水溶剂制备注射剂。其他溶剂第四十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、乙醇

某些在水中溶解度小，或在水中不稳定，但在乙醇中能溶解且稳定的药物，可用乙醇作溶剂。采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出现刺激性及其他毒副反应。浓度超过10%时，肌内注射有疼痛感。

2、甘油

常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一般不单独作注射溶剂。常用量15%-20%。第四十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日

3、丙二醇

溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。

4、聚乙二醇最大浓度30%，超过40%有溶血作用。第四十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日

注射剂的附加剂——注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性。第四节注射剂的附加剂第四十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日对机体无毒性，与主药无配伍禁忌不影响主药的疗效与含量测定制剂成品说明书中应注明附加剂的名称与用量。附加剂的要求第四十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日吐温-80：常用量0.5%-1%。主要用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，iv慎用。增加主药溶解度的附加剂含鞣质或酚性成分含酚性成分灭菌注意用法？第四十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%。常用的有牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁等，有杂质，需要加工处理。药液的PH：PH大于6.9，性质稳定。PH小于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。注意胆汁：第四十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日

甘油：

是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为15%-20%。

其他：助溶剂、复合溶剂系统。第四十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；②耐热，在灭菌条件下不失效；③有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；④供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。帮助主药混悬或乳化的附加剂第五十页，共一百四十七页，2022年，8月28日常用的助悬剂？

吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。

常用的乳化剂？第五十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

防止主药氧化措施——降低温度避免光照驱尽氧气调至稳定性好的pH值控制微量金属离子加入抗氧剂防止主药氧化的附加剂第五十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、常用抗氧剂及用量：

原理：抗氧剂为一类易氧化的还原剂。焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（0.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏血酸（0.05%～0.2%）等。第五十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日

2、常用金属络合剂：

原理：金属离子加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为0.01%～0.05%。环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。第五十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日

3、驱除氧气的惰性气体：将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空的氧气，然后再封口。第五十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日

目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。

常用调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。调节PH的附加剂第五十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日对于采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。

常用抑菌剂及用量：苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0．25%～0．5%）、硝酸苯汞（0．001%～0．002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金类（0.1%左右）等。抑制微生物繁殖的附加剂第五十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，应酌加局部止痛剂。

常用的止痛剂及用量：苯甲醇（1%左右）、盐酸普鲁卡因（0.5%～2.0%）、盐酸利多卡因（0.2%～l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）。减轻疼痛的附加剂第五十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日

等渗溶液——凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液。注入高渗溶液，红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩，然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。临床上静脉注入10%、50%葡萄糖等高渗溶液是无害的。调节渗透压的附加剂第五十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免，0.45%氯化钠溶液发生溶血，0.35%氯化钠溶液可完全溶血。脊椎腔内注射，必须用等渗溶液。

常用渗透压调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。第六十页，共一百四十七页，2022年，8月28日冰点降低数据法血浆冰点为-0.52℃，任何溶液，其冰点降低为-0.52℃，与血浆等渗。氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数。调节等渗计算方法第六十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

等渗溶液——渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正常，出现溶血。

等张溶液——与红细胞膜张力相等的溶液，等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血。等渗溶液与等张溶液第六十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日第五节注射剂的制备注射剂制备的工艺流程原辅料的准备与处理配制灌封灭菌质检包装中药？第六十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日第六十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日中药注射剂原料的准备配制原料的形式①以中药中提取的单体有效成分为原料

②以中药中提取的有效部位为原料③中药中提取的总提取物为原料（现状）澄明度好质量稳定第六十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制干燥、粉碎、灭菌）。中药材的预处理第六十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。

2、提取与纯化路线选择依据：（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；（2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；（3）处方的传统用法、剂量；（4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。

3、用途：可供配制注射剂成品用的原液（或相应的干燥品）。中药注射用原液的制备第六十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日蒸馏法：

本法提取挥发性成分。如：柴胡、野菊花、鱼腥草、徐长卿、防风、细辛、薄荷、荆芥等。制备方法注意：①挥发油饱和水溶液澄明度较差时，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过，还可加适量增溶剂。②原液不含或少含电解质，渗透压偏低，直接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压。第六十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日适用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。

注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。醇提水沉法本法适用于成分即溶于醇又溶于水。

注意：①鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。②脂溶性色素较多，溶液颜色较深。水提醇沉法第六十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日双提法（蒸馏法与水醇法的结合）处方内药材既需要挥发性成分，又需要不挥发性成分时，可采用“双提法”。双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分，最后将两部分合并，供配注射液用。第七十页，共一百四十七页，2022年，8月28日中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，而一般无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量较大，在常温和一定压力下，将中药提取液通过一种装有高分子多微孔膜的超滤器，可达到去除杂质，保留有效成分的目的。

常用的高分子膜有醋酸纤维膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）等。通常选用截留蛋白质分子量为10000～30000的膜孔范围，用于中药注射剂的制备。超滤法第七十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

特点：①以水为溶剂，保持传统的煎煮方法；②操作条件温和，不加热，不用有机溶剂，有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性；③易于除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定性较好。第七十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日透析法、离子交换法有机溶剂萃取法、树脂吸附法酸碱沉淀法、反渗透法石硫法、离子交换法第七十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日①一般纯化方法不容易除尽，经灭菌会产生沉淀，影响澄明度，制剂的稳定性差。②鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时刺激疼痛，往往在注射部位结成硬块。除去注射剂原液中鞣质的方法：1、除鞣质目的：第七十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日鞣质多元酚的衍生物，中药植物药材中广泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有较强的还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热时，可发生氧化、水解、缩合反应，生成不溶性物质。2、鞣质性质：第七十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日（1）明胶沉淀法与改良明胶沉淀法

明胶是一种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应在pH4.0～5.0时最灵敏。方法：3、除鞣质方法第七十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日

（2）醇溶液调pH值法（碱性醇沉法）

将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含醇量达80%或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。

注意：醇浓度与pH越高，除鞣越多。但有些酸性成分会被除掉。醇溶液调pH不易超过8。第七十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日

（3）聚酰胺除鞣质法

聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。

注意：硝基化合物、酸类成分、醌类成分也可成氢键吸附。第七十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日（5）其他方法酸性水溶液沉淀法超滤法铅盐沉淀法第七十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日种类：注射剂的容器与处理第八十页，共一百四十七页，2022年，8月28日单剂量装小容器多剂量装容器大剂量装容器第八十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日中性玻璃含钡玻璃含锆玻璃质量要求第八十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日

１、物理检查

①外观：安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定；外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色等。

②清洁度：将洁净烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。经检查合格者用121℃、30分钟热压灭菌，再检查澄明度应符合规定。

③耐热性：将洗净的安瓿，灌注射用水，熔封，热压灭菌后检查安瓿破损率。安瓿的质量检查（依据中国药典）第八十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日

①耐酸性：取安瓿110支，洗净烘干，灌入0.01mol/L盐酸液至正常装量，封口，121℃热压灭菌30分钟，取出检查。

②耐碱性：取安瓿220支洗净，烘干，分别注入0.004%氢氧化钠溶液至正常装量，熔封，121℃热压灭菌30分钟，取出检查。

③中性检查：取安瓿11支，用煮沸过的冷蒸馏水洗净。10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量，熔封。另1支安瓿注入甲基红酸性溶液10mL与0.1mol/L氢氧化钠液0.1mL混合液至正常装量，熔封。将上述安瓿121℃热压灭菌30分钟，放冷，取出与未经热压的安瓿内溶液比较，其色不得相同或更深。2、化学检查第八十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日

３、装药试验：进一步考察容器与药物有无相互作用。第八十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日切割→圆口→灌水蒸煮→洗涤→干燥或灭菌安瓿干燥灭菌后，应密闭保存，并及时应用。存放空间应有洁净空气保护，时间不得超过24个小时。

安瓿的处理第八十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日1、配液室的洁净要求？注射剂的配液与滤过配液第八十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日（1）按有效成分或有效部位投料，可按百分浓度表示：适用于有效成分已明确，并已提取出单体者，可注明每毫升注射液内含单体多少g、mg或µg。（2）按总提取物的百分浓度或每毫升含总浸出物的量表示：适用于干燥提取物（未制成单体的）配制的注射液。（3）按每毫升注射液相当于多少克中药材来表示：适用于有效成分不明确的中药注射液。2、原料投料量的计算：第八十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日

3、配液用具的选择与处理：配液用具应采用中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱的陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料化学性质稳定的材料制成。不宜用铝制品。清洗；第八十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日

（1）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。配液方法第九十页，共一百四十七页，2022年，8月28日将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。注意：①配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量。②几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液时可分别溶解，在混合，最后加溶剂至全量。2、浓配法：第九十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还有助滤作用。

活性炭在应用前应活化，应用时溶液加热至80℃左右，能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分用量应适当。

滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。临用前应在115℃活化1小时。

纸浆与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。4、改善色泽与澄明度用吸附法第九十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵塞滤孔。

滤过第九十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日

初滤

滤材：滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等。

滤器：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。第九十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤（粗滤）；垂熔玻璃滤器G3—G6板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤（0.45～0.8μm）或无菌过滤（0.22～0.3μm）。精滤第九十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日

滤过方式：自然滤过；减压滤过；加压滤过：适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。第九十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌封间是无菌制剂生产的关键区域，其洁净度要求特别严格，应达到100级。注射剂的灌封第九十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量。《中国药典》对注射剂附加量的规定见表10-5（P259）。灌装第九十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日（1）装量准确，每次灌注前必须先校正灌注器容量，试灌若干支，按照《中国药典》规定的“注射剂的装量检查法”进行检查，符合规定后再行灌注；

（2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；（3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。

灌注要求：第九十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等。灌装方法：灌注器：手工灌装与机器灌装。第一百页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。熔封第一百零一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

（1）手工熔封：单火焰法与双火焰法，属“拦腰封口”，小量生产。

（2）机器熔封：多采用自动安瓿灌封机，为顶端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生产时，操作方便，生产效率高。2、方法：充气封口不佳常见原因。第一百零二页，共一百四十七页，2022年，8月28日熔封后的安瓿应立即灭菌，不可久置。(一般注射剂的配制到灭菌，应在12小时之内完成。)灭菌方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效果，又不破坏主药的有效成分。

每批灭菌后的注射液，均需进行“无菌检查”，合格后方可移交下一工序。注射剂的灭菌与检漏1、灭菌第一百零三页，共一百四十七页，2022年，8月28日

2、漏气检查

安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。漏气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。

3、灯检第一百零四页，共一百四十七页，2022年，8月28日注射剂的质量要求装量检查热原检查凡供静脉注射用的或一次注射量3ml以上者，都应进行热原检查。无菌检查

任何注射液在灭菌后或无菌分装后都应抽样进行无菌检查。

第一百零五页，共一百四十七页，2022年，8月28日实质是异物检查。

注射液中异物：炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维、纸屑、玻璃屑、橡皮屑、细菌、霉菌、芽胞及晶粒等。

原因：生产中使用的原辅料、容器、用具及生产环境空气洁净度不好所致。

危害：注入人体后，较大的微粒可以堵塞毛细血管形成血栓；当侵入肺、脑、肾等组织时也会引起这些组织栓塞和巨噬细胞的包围及增殖，生成肉芽肿，危害健康。澄明度检查第一百零六页，共一百四十七页，2022年，8月28日注射剂经质量检测合格后方可印字与包装。每支注射剂均须印上品名、规格、批号等。印字方法有两种：手工印字和用安瓿印字机进行印字。注射剂的印字与包装第一百零七页，共一百四十七页，2022年，8月28日

盐酸普鲁卡因注射液

【处方】盐酸普鲁卡因5.0g，氯化钠8.0g，0.1moL/L盐酸适量，注射用水加到1000mL。

【制法】取注射用水约800mL，加入氯化钠，搅拌溶解，再加普鲁卡因使之溶解，加入0.1moL/L盐酸溶液调节PH，再加水至足量，搅匀，滤过，分装于中性玻璃容器中，用流通蒸汽100℃30min灭菌，瓶装者可延长灭菌时间（100℃45min）。举例第一百零八页，共一百四十七页，2022年，8月28日第六节中药注射剂的质量控制杂质或异物检查澄明度检查

色泽检查

pH值检查

蛋白质检查

鞣质检查

重金属检查

砷盐检查

草酸盐检查

钾离子检查

树脂检查

炽灼残渣检查

质量控制项目与方法第一百零九页，共一百四十七页，2022年，8月28日安全性检查急性毒性试验

长期毒性试验

刺激性试验

局部刺激性试验

血管刺激性试验

溶血试验

过敏试验

第一百一十页，共一百四十七页，2022年，8月28日

①采用生物检定的方法，利用药物的疗效或药理作用（例如：抗菌、泻下、强心、升压、降压、降血糖、收缩子宫等）加以控制；

②选择通常认为有生理活性的物质（如：生物碱、黄酮苷、挥发油等）作为定性或定量控制的指标。方法：比色法、荧光法、重量法、中和法、紫外分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液相色谱法。所含成分的检测第一百一十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、总固体含量测定

2、有效成分或有效部位含量测定：扣除注射剂中附加剂的加入量，所测有效成分或有效部位的量应不低于总固体量的70%（iv，80%）。

3、指标成分含量测定：测定有代表性的有效成分、指标成分或总类成分（如总多糖）的含量。扣除注射剂中附加剂的加入量，所测成分的总量应不低于总固体量的20%（iv，25%）。第一百一十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日

4、含量表示方法：以有效成分或有效部位为组分的注射剂含量均以标示量的上下限范围来表示。以净药材为组分的注射剂含量以限量表示。含毒性药味时，必须确定有毒成分的限量范围。组分含有化药的，单独测定化药的含量，从总固体中扣除，不计算在含量内。中药注射剂指纹图谱研究。第一百一十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日原因：原料成分的复杂性中药材品种、产地、所含成分的不确定性处方组分和剂量的特殊性制备工艺与分析技术的不规范性中药注射剂的质量问题讨论第一百一十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日

１、去除杂质：杂质前处理中除不尽，温度、PH变化时，成分聚合变性，溶液出现浑浊；有些成分本身不稳定，制备或贮藏过程中发生水解、氧化使澄明度发生变化。

２、调节药液PH值：成分的溶解性与PH有关。

3、采取热处理冷藏法：加速胶体杂质的凝结滤过。

4、合理选用注射剂的附加剂：增溶剂、助溶剂或混合溶剂。

5、超滤技术澄明度问题——在灭菌后或在贮藏过程中产生浑浊或沉淀。第一百一十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、消除有效成分本身的刺激性：不影响疗效的情况下，可降低药物浓度、调整PH值或酌情加止痛剂。对于刺激性强的药物，可改变剂型或改变注射方式消除刺激性。

2、去除杂质：鞣质、高浓度钾离子。

3、调整药液的PH值：产生局部刺激作用。

4、调整药液渗透压：等渗溶液。

刺激性问题——使用过程中出现，限制其应用范围扩大。第一百一十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、控制原料质量：来源、产地、采收、加工炮制等方面的差异。

2、调整剂量优化工艺：新技术、新方法。

3、提高有效成分溶解度：增加溶解度的办法。从原料、处方组成及工艺条件改进入手，解决以上问题。

疗效问题第一百一十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日第七节输液剂与血浆代用品输液剂——通过静滴注输入体内的大剂量注射液。俗称大输液。含义第一百一十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日（1）使用剂量大，直接进入血循环，能快速产生药效，临床救助危重和急症病人的主要用药方式。（2）可以补充必要的营养、热能和水分，以维持体内水、盐（电解质）的平衡。（3）对改善血液循环，防止和治疗休克，调节酸碱平衡，稀释和排泄毒素，经静脉滴注给药（药物迅速起效，维持稳定的血药浓度）等均有重要作用。特点：第一百一十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日1、电解质输液：用于补充水分、电解质，纠正体内酸碱平衡。如氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液等。

2、营养输液：用于补充供给体内热量、蛋白质和人体必需的脂肪酸和水分。如葡萄糖注射液等。

3、胶体输液：与血液等渗的胶体溶液，增加血容量与维持血压。多糖类、明胶类等。种类：第一百二十页，共一百四十七页，2022年，8月28日①pH值。

②渗透压。③澄明度。④无菌、无热原、无毒性。⑤不得加入任何抑菌剂、止痛剂、增溶剂。质量要求第一百二十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日制备工艺流程

制备第一百二十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日第一百二十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日原料药溶剂（新鲜注射用水）涉及的辅料原辅料的质量要求第一百二十四页，共一百四十七页，2022年，8月28日输液瓶无毒软性聚氯乙烯塑料袋聚丙烯塑料瓶输液容器与包装材料处理

输液容器第一百二十五页，共一百四十七页，2022年，8月28日

2、橡胶塞：影响输液剂的澄明度。具有较高的化学稳定性和较小的吸附性，富有弹性与柔曲性，表面光滑，不易老化，耐高温高压。

3、隔离薄膜：防止药液与橡胶塞直接接触。聚酯薄膜（适用于微酸性药液）聚丙烯薄膜（适用于微酸或微碱性药液）1、输液瓶：硬质中性玻璃，无色透明，耐酸、耐碱、耐水与耐药液浸蚀，高压灭菌及贮存不产生脱片，运输过程不易破碎。第一百二十六页，共一百四十七页，2022年，8月28日

1、浓配法：溶解后澄明度较差。除去高浓度溶液中不溶解的杂质。配成浓溶液→活性炭吸附→滤过→注射用水稀释至浓度。

2、稀配法：溶解后澄明度高的。原料溶解至所需浓度→活性炭吸附→粗滤→精滤配液与滤过第一百二十七页，共一百四十七页，2022年，8月28日

活性炭吸附：考虑温度、PH、用量。

温度：加热煮沸，冷至40-50℃滤过。

PH值：酸性溶液中吸附力最强；碱性溶液出现“胶溶”或脱吸附作用。

用量：为溶液总量的0.02-0.5%，时间20-30min，分次吸附效果会更好。第一百二十八页，共一百四十七页，2022年，8月28日灌注→加隔离膜→盖橡胶塞→轧铝盖

→灭菌（热压灭菌）灌封与灭菌质检与包装澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、PH值测定分析实例第一百二十九页，共一百四十七页，2022年，8月28日澄明度问题异物带来的危害：生产（原料、溶剂、器具、环境、包装材料）、贮存和使用过程中除去异物，提高澄明度。热原问题从生产与使用过程中除去。输液剂的质量问题第一百三十页，共一百四十七页，2022年，8月28日

定义：与血浆等渗而无毒的胶体溶液。

作用：暂时维持血压或增加血容量，用于出血、烫伤、外伤引起的休克与失血症。

种类：多糖类（右旋糖酐）蛋白质类（变性明胶）合成高分子聚合物类（聚维酮）血浆代用液第一百三十一页，共一百四十七页，2022年，8月28日第八节粉针剂与其他注射剂粉针剂无菌操作法制成粉针剂，临用加适当溶剂溶解、分散供注射用。第一百三十二页，共一百四十七页，2022年，8月28日对热不稳定；在水溶液中易分解失效的药物。适用第一百三十三页，共一百四十七页，2022年，8月28日１、无菌粉末直接分装法：

原材料准备→容器的处理→分装→灭菌２、灭菌水溶液冷冻干燥法：

配制注射液→除菌滤过→无菌灌注→冷冻→干燥→封口液体冷冻干燥制成粉针剂