：儿童心肌病心力衰竭恶化的识别和处理

最新：儿童心肌病心力衰竭恶化的识别和处理摘要心肌病是一组高度异质性的心肌疾病，反复发生的心力衰竭恶化（简称心衰恶化）是导致心肌病患儿高住院率及高致死率的主要原因，且使心肌病患儿更快地进入终末期。心衰恶化概念的描述首见于儿科心衰研究文献，但遗憾的是，近50余年来罕有儿童心衰恶化的临床研究。本文参考成人当前的心衰恶化定义并结合儿童心衰的特点，对儿童心肌病心衰恶化的概念、诱因和危险因素、识别及处理做一简述。心肌病是一组高度异质性的心肌疾病，以不适当的心室肥大或扩张为特点，常表现为心力衰竭（简称心衰）、顽固性心律失常，甚至心源性猝死⑴，是1岁以上儿童心脏移植的主要指征［2-4］。中华医学会儿科学分会心血管学组儿童心肌病精准诊治协作组的调查资料显示，70%左右的心肌病患儿入院时存在心衰［5-叫心衰是导致心肌病患儿高住院率及高致死率的主要原因，而反复发生的心衰恶化（worseningheartfailure,WHF）使心肌病患儿更快地进入终末期，影响其预后。1儿童WHF的定义WHF的描述首先见于1971年儿科心衰研究文献中［7］,此后的心衰研究文献虽提及WHF,但主要是一些与WHF相关的病例报告,而未提及具体的WHF定义及系统的防治措施。近年来，成人研究逐渐重常重要，包括监测体重和尿量，控制液体摄入量，合理控制钠摄入量,监测电解质等；其次，应合理选择利尿剂，及时调整利尿剂的给药方式，合理联用利尿剂和托伐普坦；对于顽固性容量超负荷且对标准利尿剂治疗无反应者可给予血液超滤治疗[16,24,30]。对产生利尿剂抵抗的WHF患儿需及时改变利尿剂的用药途径，或增加利尿剂剂量，或换用另外一种利尿剂，或联合其他利尿剂，或联合小剂量多巴胺/奈西立肽等[13,16,24]。心肌病WHF患儿合并低血容量时以"边补边脱"为原则，可给予人血白蛋白提高血浆胶体渗透压以及给予托伐普坦[12-13,16,24,29]0优化指南指导下的药物治疗应合理调整心肌病WHF患儿的基础药物治疗，见表3[13-16,24,29],其目的是减轻或缓解WHF症状，防止药物治疗的不良反应，但需要注意的是，基础药物的优化调整并不能带来立竿见影的效果。表3优化心肌病心衰恶化患儿指南指导下的药物治疗[13-16,24,29]指南指导下的药物优化内容ACEI/ARB/ARNI(l)ACEI的剂量是否土到目标剂量；⑵是否需要更换为其他ACEI制剂或ARB:(3)若雷再ACEI或ARB更换为ARNI,则需先专用ACEI或ARB至少36h后再和月ARM;(4)血流动力学不耐受、伴有肾功能不全或过敏(如血莒源性水|中)者需撒姿或更换ACEI制剂。B受体阻滞剂/伊伐布雷定(1)是否停用或适兰减量：(2)是否达到目标剂量;(3)WHF缓解后更换B受体阻滞剂种类；(4)是否加用伊伐布雷定；(5)血流动力学不耐受、心源性休克者需停用B受体阻滞剂，并给予血管升压药或正性助力药，利尿剂(D是否改变用药途径：口服、静脉间断或持旗；⑵是否幽捌羁振^另外一期^制；(3)是否联合唾嗪类、寒为需或代伐普坦；(4)血流动力学不耐受、伴有•言功能不全或壹向葬者需停用塞内酯。洋地黄(1)是否停用洋地黄制剂；(2)是否改为静政应用。注：ACEI:血爸紧疗素翔吴第抑制制；ARB:由管祟张素雯体:拮抗剂：ARNI:此管紧张素受体/脑琲肽翳双效抑制剂。正性肌力药应用正性肌力药可作为心肌病WHF患儿低心输出量者病因治疗前的桥接治疗或与病因治疗联合应用，但对于血容量正常或超负荷者联用正性肌力药时，若无反应需及时停用［16,24］。长期使用0受体阻滞剂者可选用米力农或左西孟坦，心源性休克者可选用去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺或左西孟坦，右心衰竭伴或不伴肺高压者可选用左西孟坦或米力农，合并心肾综合征、肾脏功能恶化者选用左西孟坦，晚期心衰反复发作者选用左西孟坦［16,24,29,38］。当WHF患儿的症状缓解，生命体征好转，有创监测指标改善，血乳酸下降，利尿效果恢复，超声心动图指标改善，血利钠肽水平明显下降时需及时停用正性肌力药［16,24,29,38］。视WHF［8］。2018年美国杜克大学心衰中心提出了“门诊心衰恶化"定义［9］洞年，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［10］定义了WHF,即出现心衰加重的症状和（或）体征，如疲乏加重、呼吸困难加重、活动耐量下降、静息心率增加215次/min、水肿（尤其下肢）再现或加重、体重增加（3d内突然增加2kg以上）,需要增加利尿剂剂量等。2021年美国心脏病学会共识提出了"-NEED-HELP"的WHF概念［11］;同年，其新发布的《心衰通用定义和分类共识》将需门诊强化治疗的心衰者纳入WHF定义［12］o但迄今为止，成人WHF的定义仍未达成共识。虽然WHF概念描述首见于儿科心衰研究文献，但遗憾的是，近50余年来罕有儿童WHF研究。当前，国内外有关儿童心衰诊治的共识或指南［13-16］中尚未定义WHF,更无儿童WHF的识别和处理，但临床WHF患儿的存在是不争的事实。参考成人当前的WHF定义［9-12］并结合儿童心衰的特点［16］,建议儿童WHF的定义为：住院或门诊心衰患儿出现心衰症状和体征持续不缓解或恶化；动态监测中心衰患儿超声心动图征象恶化，出现难以控制的恶性心律失常，或血利钠肽水平持续升高；指南指导下的标准抗心衰药物治疗无效，需给予包括增加利尿剂剂量或静注利尿剂或静注血管扩张药和（或）正性肌力药等在内的强化治疗。需要指出的是,WHF是心衰发展过程中的一个阶段,而非特定的某个人群［17］。在儿童心衰病程中，可能会反复出现WHF事件，且WHF发生频率越高者走向临终状态的速度也越快。因此，无论如何定义儿童WHF,其始终与预后不良密切相关。成人真实世界研究发现，16.7%的成人慢性心衰者在初次诊断后18个月内发生WHF[18];国内资料显示儿童心肌病确诊后发生WHF者占14.9%[6]。2儿童WHF的诱因和危险因素国外成人WHF的危险因素以心功能分级较差、合并某些疾病、伴发其他急性心血管疾病等为主[19];国内成人资料显示，WHF的主要诱因是感染，其他包括过劳/应激、急性心律失常及血压升高等[20]。由于儿童心衰的病因与成人迥然不同，儿童WHF的诱因和危险因素亦与成人存在显著差别。综合国内外儿童心衰和心肌病临床研究的文献以及中华医学会儿科学分会心血管学组儿童心肌病精准诊治协作组的调查资料[5,6,13-16],儿童WHF的诱因和危险因素以感染最常见，尤以急性呼吸道和消化道感染最多；其次为心律失常发作，以室上性心动过速和室性心动过速最常见；第3位为电解质紊乱，如严重的低钠血症和低钾血症等；第4位为伴发的基础疾病不能有效控制，如遗传代谢病、神经肌肉病、血液系统疾病、内分泌疾病和风湿性疾病等；其他包括药物治疗不规范或依从性差、药物作用（不恰当应用负性肌力药或水钠潴留药）和严重贫血等。需要指出的是，药物治疗不规范或依从性差已成为儿童心肌病WHF的重要原因。文献报道，成人WHF中药物治疗不规范或依从性差者占8.4%〜22.2%[20-22],虽然尚无儿童心肌病WHF药物治疗不规范或依从性差的相关研究，但临床实践中儿童心肌病心衰治疗重"治疗"轻"管理二重"院内"轻"院外"的现象普遍存在。3儿童心肌病WHF的识别准确识别心肌病WHF患儿的关键是必须熟悉WHF的临床特征，见表”13-16,23-25］。当心肌病患儿存在发生WHF的诱因和危险因素时,尤其是出现急性感染、严重心律失常以及存在不能控制的基础疾病时,临床出现WHF特征，则较易准确识别WHFO门诊心肌病患儿发生WHF多需住院治疗，院内心肌病患儿发生WHF者住院时间延长，家庭经济负担加重，且病死率增加。表1心肌病患儿心衰恶化的临床特征［13-16,23-25］识别要点心衰度状知仅在挎旗不缓解或恶化心衰恶化的临床特征(1)充血症状和体征(呼吸因淮、费生哼吸、水脏)挎段存在或加重：(2)出现心源性休克或呼吸衰竭，血压不能造持或突然出现防水肿表现：(3漪柔性心前过速.动态监测及生物圻志物卷化(1)超声心动图示心室K径持旗寸大和(或)心室收缩功能快速下降，或新出现的严重羽潼反流或原有需敷流血重，或新近心脏由渐成；(2)电利钠肽水平持旗升表：(3挺反氧通程度＜95%;(4)红却急压现显著降低；(5)年冷性低的血症，或逢以纠正的低件血症，或爵出现的^罢源性高碑血症：(6)白炭素症和血肌阡快速会高；(7)血黄氨酶(天冬氨酸转移静、丙氨酸转氨翳)快速升亶,或新出现的董疸:(8)心电更铀或心电咨测紫出现QRS波湾宽或低电迁,或新出现的混百性oa失常忧其室性心律失需遑二性心动过速)。标准抗心赛药治疗』受⑴标准抗心衰药物治疗无效或治疗后心衰症状和体征逐渐恶化:(2席逑化治疗:增加利乐剂剂量或静注利浸剂或静注血爸扩强药和(或)正性财药等；(3漕机械通气；(4濡血液净化:(5瘴心室转划,4儿童心肌病WHF的预防和处理儿童心肌病WHF的预防规范儿童心肌病心衰治疗是预防WHF发生的关键，以住院期间的多学科管理、有效的门诊管理和指南指导下的药物治疗为主的全流程、长期、一体化心衰管理是提高儿童心肌病心衰治疗长期依从性、减少因WHF再住院和死亡风险的有效手段［16］。儿童心肌病病因异质性高，心衰管理需由包括儿童心血管医师在内的多学科管理团队完成，对心肌病心衰患儿进行包括身心、运动、营养、社会和精神方面在内的整体治疗；在住院期间及时与患儿家属接触和宣教，制定药物治疗和随访方案，以提高治疗的依从性［16］。有效门诊管理包括详细记录病情变化，合理安排相关辅助检查；及时了解药物服用的依从性；监测肝肾功能和地高辛血药浓度；指导预防感染；指导患儿饮食、运动和疫苗接种。指南指导下的药物治疗是预防心肌病患儿发生WHF的最关键手段。目前，心肌病心衰患儿的药物治疗可供参考的建议、共识或指南较少［13-16］,但利尿剂作为容量负荷过重心肌病心衰患儿治疗的I类推荐已成为共识。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)可用于累及左室收缩功能的心肌病患儿，小婴儿首选卡托普利，2岁以上者可选用依那普利，年长儿可选择雷米普利和培噪普利；对不能耐受或因其他原因不能使用或接受ACEI的左室收缩功能障碍的心肌病心衰患儿，可给予血管紧张素口受体抑制剂；血管紧张素受体/脑啡肽酶双效抑制剂(angiotensinreceptor/enkephalinaseinhibitor,ARNI)沙库巴曲/缀沙坦可用于>1岁伴左室收缩功能障碍的症状性心衰患儿［16,26］。0受体阻滞剂需在应用ACEI基础上，于心衰症状稳定时使用，且应从小剂量开始，逐渐达最大耐受量并长期使用，需持续用药2〜3个月后才能逐渐起效；长期应用者，若发生急性心衰，不宜骤停，可酌情减量或渐停，病情稳定后可再用；常用卡维地洛和美托洛尔［16,27］。醛固酮受体拮抗剂可用于肾功能正常或仅轻度受损、纽约心脏病协会（NYHA）心功能口级及以上的心肌病心衰患儿［16］。洋地黄在儿童心肌病心衰治疗中仍具有积极作用，而伊伐布雷定适用于窦性心律且心率正常或心动过速的NYHA心功能口〜IV级的心肌病心衰患儿，可与0受体阻滞剂、ACEI和利尿剂联合，或用于0受体阻滞剂禁忌或不耐受的心肌病心衰患儿［16,28］。总之，病因治疗的同时，在利尿剂基础上联合应用ACEI或ARNI,适时给予B受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，合理给予洋地黄可能是当前心肌病心衰患儿药物治疗可选择的最佳方案。儿童心肌病WHF的处理心肌病患儿一旦出现WHF,需首先判定患儿是否需住院治疗，其次去除诱因，优化容量管理和指南指导下的药物治疗；部分患儿需要给予正性肌力药，少部分终末期心衰患儿需选择非药物治疗，如心室辅助装置、心脏再同步化治疗、安装植入式电转复除颤仪或心脏移植［10-11,16］0评估WHF状态门诊心肌病WHF患儿,应首先根据WHF程度（是否存在休克、呼吸窘迫及严重容量超负荷等）、血流动力学状态、诱因和合并症（肝肾功能障碍、凝血障碍、胃肠功能障碍等）判断患儿是否需住院治疗。住院心肌病WHF患儿，应立即系统评估，积极寻找诱因并判断是否存在合并症。去除诱因一旦确认心肌病WHF患儿存在感染需积极控制，细菌感染者需及时、足量和静脉应用有效抗生素，病毒感染者可根据情况选用奥司他韦、帕拉米韦或更昔洛韦等抗病毒药物，也可选择性给予静脉免疫球蛋白和干扰素。存在严重心律失常者需首先纠正电解质紊乱，在此基础上，快速型心律失常可根据血流动力学情况选用胺碘酮药物复律或电复律，部分患儿可给予射频消融治疗；缓慢型心律失常，如严重房室传导阻滞、完全性左束支传导阻滞等患儿，一般药物治疗效果差，需安装起搏器或心脏再同步化治疗。需及时纠正电解质紊乱，将血钾维持在4.5mmol/L以上，低血钙患儿每天给予的总钙量不宜超过25-40mg/kgo当心肌病WHF患儿血红蛋白＜90g/L时需及时输血，但应少量分次输注［16］。基础疾病不能控制的心肌病WHF患儿，预后极差。不合理应用负性肌力药或钠潴留药导致的医源性WHF，需立即停用此类药物；但对于治疗依从性差、服药不规律造成的WHF患儿，需加强宣教，采用多种形式的随访，督促其遵从医嘱。优化容量管理恰当的容量管理是心肌病WHF患儿治疗的关键环节之一。容量超负荷是儿童心肌病WHF的主要原因和治疗靶标，准确评估心肌病WHF患儿的容量状态尤为重要。首先，可根据症状和体征较为方便地评估心肌病患儿的容量状态，见表2［9,29-30］。Ambrosy等［31］提出采用复合充血评分法评估WHF的容量状态,评估指标包括：端坐呼吸（1分）、颈静脉怒张（1分）、外周水肿（无水肿0分，水肿仅限于脚踝部0.33分，水肿在膝盖以下0.66分，水肿在膝盖以上1分）；总分之1分为轻度充血状态，＞3分为严重充血状态。其次，可根据实验室检查辅助判断心肌病WHF患儿的容量状态（表2）［9,29-30］。有研究者提出应用充血指数评估肺充血情况［32-33］。近年来，超声评估颈静脉、下腔静脉及肺水可辅助判断心衰患儿的容量状态，如超声显示双侧颈内静脉和上腔静脉扩张，变异度差，血流频谱异常提示容量超负荷；肺超声的“火箭征"提示肺水肿；深吸气下腔静脉塌陷，呼吸变异率＞50%,中心静脉压（centralvenouspressure,CVP）平均为3cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）,提示血容量不足；深吸气下腔静脉增宽，呼吸变异率＜50%,CVP平均为15cmH2O,提示容量超负荷［29,34-35］。血利钠肽水平升高也间接提示心腔壁张力增高,容量超负荷；但判断容量超负荷的儿童利钠肽水平截断值尚不明确；另外，血利钠肽水平并非容量评估的准确指标，其受较多因素影响，尤其新生儿时期血利钠肽水平较高；动态观察血利钠肽水平的变化对评估容量状态更有意义［16,29-30］。其他实验室指标，如红细胞压积、血红蛋白和肾功能指标，亦可用于容量评估；估算血容量状态（estimatedplasmavolumestatus,ePVS）数值越大,提示容量超负荷［36］;当血尿素氮/血肌酊比值＞20:1,尿钠、氯浓度降低，尿肌酊/血肌酊、尿比重或渗透压升高时，提示容量不足［29］。心肌病WHF患儿容量状态的精确评估需做有创检查(表2)［9,29-30］,如测定CVP、漂浮导管检测肺毛细血管楔嵌压或应用脉搏指示持续心输出量(PiCCO)床旁持续、实时监测，可测定反映心脏前负荷和肺水肿的指标，测定的容量指标敏感性高于压力指标，且不受胸内压