泌尿系肿瘤的免疫治疗研究汇总

泌尿系肿瘤的免疫治疗目录膀胱癌免疫治疗晚期肾癌免疫治疗3已有多个免疫检查点抑制剂被获批治疗膀胱癌或正处于研发阶段，为该领域带来了重大突破11.MoralesA,etal.JUrol.1976:116(2):180-183.2.FDABCGapproval.1998.3.Hematology/Oncology(Cancer)Approvals&SafetyNotifications./drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm279174.htm.AccessedMay24,2017.4.ClinicalT,2017.5.NCI./news-events/cancer-currents-blog/2017/approvals-fda-checkpoint-bladder.AccessedMay24,2017.6.PembrolizumabCHMPsummaryofopinion.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/003820/WC500231699.pdf.AccessedAugust28,2017.7.PembrolizumabEMAApproval./news-release/oncology-newsroom/european-commission-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-treatment-.AccessedSeptember6,2017.8.TecentriqCHMPsummaryofopinion.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/004143/WC500231701.pdf.AccessedAugust24,2017.9.Opdivo[SMPC]SwordsLaboratoriest/aBristol-MyersSquibbCruiserathBiologics.,Dublin,Ireland:2017.1976199820162017Atezolizumab是首个被FDA批准用于治疗膀胱癌的免疫检查点抑制剂

（目前已有三种免疫检查点抑制剂被获批用于治疗膀胱癌）3膀胱癌治疗的发展历程卡介苗被获批用于治疗表浅性膀胱癌2Morales采用卡介苗膀胱内给药作为膀胱癌的免疫治疗1多项有关Pembrolizumab的试验正在进行中，这充分表明了默沙东制药公司致力于膀胱癌免疫治疗的重大决心4美国：作为不适合接受顺铂治疗的膀胱癌一线治疗

Atezolizumab首先被FDA批准

5

，随后Pembolizumab也被获批3美国：作为膀胱癌二线治疗

Nivolumab是第二个被FDA批准用于膀胱癌二线治疗的免疫检查点抑制剂3，随后Durvalumab3

、Avelumab3和Pembrolizumab陆续获批(所有免疫检查点抑制剂作为二线治疗均被获批).3

欧盟：作为膀胱癌二线治疗Nivolumab是首个被获批作为膀胱癌二线治疗的免疫检查点抑制剂9Atezolizumab获得了监管机构的正面评价8Pembrolizumab获得了监管机构的正面评价并被获批6,7欧盟：作为不适合接受顺铂治疗的膀胱癌一线治疗

Pembrolizumab获得了监管机构的正面评价并被获批6,7Atezolizumab获得了监管机构的正面评价84抗PD-(L)1靶向治疗目前已被用于mUC的一线和二线治疗1–4CT=

CT轴面扫描技术;DDMVAC=剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂;GC=吉西他滨/顺铂;JPN=Japan;MIBC=肌层浸润膀胱癌;mUC=转移性尿路上皮癌;NMIBC=非肌层浸润膀胱癌;PD-1=程序性死亡受体-1;PD-L1=程序性死亡配体-1;RT=放疗;SOC=标准治疗;TURBT=经尿道膀胱肿瘤切除术;US/EU=美国/欧盟.1.NCCNClinicalPracticeGuidelines.BladderCancerV2.2018..AccessedMarch9,2018.2.EAUGuidelinesonNon-muscle-invasiveBladderCancer./guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/#7.AccessedAugust22,2017.3.EAUGuidelinesonMuscle-invasiveBladderCancer./guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/#7AccessedAugust22,2017.4.Bellmuntetal.AnnOncol2014;25:iii40-iii48采用膀胱镜检查、TURBT+/-活检、组织学检查进行诊断，采用影像学检查（首选CT扫描）进行疾病分期NMIBCMIBCTURBT丝裂霉素

(或在日本则采用蒽环类)BCG丝裂霉素

(日本)(US/EU)表柔比星、戊柔比星、吉西他滨,卡介苗难治性低风险高风险F如治疗失败则按照转移性膀胱癌治疗DDMVACGC膀胱切除术RTSOCCMV2线化疗(新辅助/辅助)转移性RTDDMVACGC化疗紫杉类卡铂长春氟宁(EU)临床试验各种化疗（首选以铂类为基础的化疗+紫杉醇）PembrolizumabAtezolizumabNivolumabDurvalumabAvelumab2线GC/MVAC难治性不适合接受顺铂治疗PembroAtezo目前已制定了强有力的临床研究计划以评价

Pembrolizumab在早期和晚期膀胱癌中的应用Cis=原位癌;NMIBC=非肌层浸润膀胱癌;ORR=客观缓解率;OS=总生存;PFS=无进展生存;

RFS=无复发生存;SD=疾病稳定;;TURBT=经尿道膀胱肿瘤切除术.NotesviewshowsNCTnumbersorlatestdatapresentations.低风险NMIBC中-高风险NMIBC(包括CIS)局部晚期

MIBC2线/复发转移性

KN-045III期IMvigor210c2II期IMvigor211III期CM-032CM-275DurvaI/II期AvelumabI期TURBT+单药,围手术期,膀胱内化疗1线治疗(卡介苗)维持治疗(卡介苗)卡介苗难治性KN-057II期AtezoI/II期新辅助治疗辅助治疗KN-123III期IMvigor010III期CM-274III期DurvaIII期适合接收顺铂治疗不适合接受顺铂治疗

KN-052II期IMvigor210C1II期在获得缓解/SD后给予维持治疗JAVELINBladder

100III期膀胱切除术非肌层浸润膀胱癌肌层浸润膀胱癌转移性膀胱癌适合接受顺铂治疗：PFS7个月、OS14个月、ORR~43%–50%不适合接受顺铂治疗：当前的标准治疗：PFS6个月,OS9个月,ORR~40%当前的2线Atezolizumab标准治疗：PFS2.1-2.6个月、OS7.9个月、ORR16%当前的2线Pembrolizumab标准治疗：PFS2.1个月、OS10.3个月、ORR21.1%辅助治疗:当前的标准治疗：3年RFS率为40%–50%,OS为6.4年卡介苗难治性：

目前的标准治疗：对卡介苗治疗失败的患者经2线化疗后，RFS<20%1线转移性

KN-361III期IMvigor130III期DANUBEIII期2线+BISCAYPI晚期膀胱癌的标准治疗（2018年）适合接受顺铂治疗的患者不适合接受顺铂治疗的患者ORR:39%to64%OS:12-15个月[1,2]ORR:~23%[4]OS:15.9个月卡铂方案抗PD-1/PD-L1药物ORR:15%to27%[3]OS:10.3个月

1.vonDerMaaseH,etal.JClinOncol.2000;18:3068-3077.2.SternbergCN,etal.EurJCancer.2006;42:50-54.3.BellmuntJ,etal.NEnglJMed.2017;376:1015-1026.4.BalarAV,etal.Lancet.2017;389:67-76.5.DeSantisM,etal.JClinOncol.2012;30:191-199.ORR:~38%[5]OS:~9-16个月以顺铂为基础的方案在不适合接受顺铂治疗的膀胱癌患者中获批的一线免疫治疗药物ORR,%DCR(CR+PR+SD),%OSAtezolizumab[1](N=119)总体患者:23IC2/3:28IC1/2/3:2430中位值:15.9个月Pembrolizumab[2](n=370)总体患者:24CPS>10%:39CPS1%-10%:20CPS<1%:11476个月OS率:67%Atezolizumab未在中国大陆地区获批上市。1.BalarAV,etal.Lancet.2017;389:67-76.2.BalarAV,etal.LancetOncol.2017;18:1483-1492.体力状态评分≥2听力损失≥2级外周神经病变≥2级NYHAIII级CrCl<60mL/分主要终点：ORR次要终点：DOR,PFS,OS,安全性;明确高PD-L1表达的界值探索性终点：候选生物标记物和疗效之间的关联性数据截止日期：2017年3月9日中位随访期：9.5个月(范围：0.1–23个月)患者晚期尿路上皮癌既往未针对转移性疾病进行过化疗ECOGPS0-2不适合接受顺铂治疗:CrCl<60mL/分ECOGPS2≥2级神经病变或听力损失

NYHAIII级心力衰竭治疗直至24个月经证实的PD不可耐受的毒性患者退出研究Pembrolizumab

200mgQ3WN=370治疗前采集标本以进行生物标记物分析CrCl=肌酐清除率;DOR=缓解持续时间;ECOGPS=东部肿瘤协作组体力状态评分;NYHA=纽约心脏学会;ORR=总缓解率;OS=总生存;PD=疾病进展;PD-L1=程序性死亡配体-1;PFS=无进展生存;Q3W=每3周1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.Pembrolizumab一线治疗不适合接受顺铂方案的局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌（KEYNOTE-052）：一项多中心、单组、2期试验经证实的客观缓解率1数据截止日期：2017年3月9日.由中心影像学评价委员会根据RECISTv1.1标准进行评价.此外有31例患者因死亡、撤回知情同意书、失访或开始新的抗肿瘤治疗而未进行基线后肿瘤评价，另有9例患者进行了至少一次基线后肿瘤评价，但均被确定为病灶不可评价.

a与2016年9月1日数据截止时的结果相比.

CI=可信区间;ORR=总缓解率;RECIST=实体瘤疗效评价标准.1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.

总体人群N=370

n%95%CI客观缓解率1082925–34完全缓解2775–10部分缓解812218–27疾病稳定671814–22疾病进展1554237–47随着随访期的进一步延长a:ORR提升了5%

新增加了10例缓解新增加了9例部分缓解

CPS<10%

n=185CPS≥10%

n=80

n%95%CIn%95%CI客观缓解率422317–29415140–63完全缓解531–6141810–28部分缓解372015–27273424–45疾病稳定351914–25151911–29疾病进展864737–54192415–35经证实的客观缓解率：验证集1数据截止日期：2017年3月9日.由中心影像学评价委员会根据RECISTv1.1标准进行评价.370例患者中有361例具有CPS和ORR数据.在CPS<10%的患者中，有17例患者因死亡、撤回知情同意书、失访或开始新的抗肿瘤治疗而未进行基线后肿瘤评价，5例患者接受了至少一次基线后肿瘤评价但均被确定为病灶不可评价.在CPS>10%的患者中，有5例患者未进行基线后肿瘤评价.

CI=可信区间;CPS=联合阳性评分;

ORR=总缓解率;RECIST=实体瘤疗效评价标准.1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.CPS=PD-L1–染色细胞数(肿瘤细胞,淋巴细胞,巨噬细胞)肿瘤活细胞总数较长期的随访结果证实，对于不适合接受顺铂治疗的晚期尿路上皮癌患者，Pembrolizumab一线治疗可提供具有临床意义和持久的抗肿瘤活性总体患者的ORR为29%各亚组患者均观察到了肿瘤缓解中位缓解持续时间尚未达到未观察到新的安全性信号针对PD-L1表达的分析结果显示，CPS≥10%是预测肿瘤缓解的最佳界值CPS≥10%的患者的ORR为51%(验证集)CPS=联合阳性评分;ORR=总缓解率.1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.结论11.O’DonnellPH,etal.Presentedat:2017ASCO;June2-6,2017;Chicago,Illinois;abstr4502.不适合接受顺铂治疗的患者：

应接受免疫治疗还是以卡铂为基础的化疗？研究终点Atezolizumab[1]Pembrolizumab[2](关键的II期试验)卡铂+吉西他滨[3](II期试验)卡铂+吉西他滨[4](EORTCII/III期试验)ORR,%约24（在经选择的患者中最高达39%）38.336.1（经证实）DCR,%约30-4563.374.0（未经证实）TTP/PFS,月约2-37.65.8DoR,月NR5.0NROS,月15.9[1]16.39.3毒性乏力腹泻瘙痒皮疹免疫相关不良事件3/4级：16%贫血中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热恶心、呕吐3级：18.3%4级：51.7%9.3%的患者发生了严重的急性毒性：血小板减少（4级）肾毒性（3/4级）中性粒细胞减少性发热黏膜炎（3/4级）2例患者死亡Atezolizumab未在中国大陆地区获批上市。1.BalarAV,etal.Lancet.2017;389:67-76.2.BalarAV,etal.LancetOncol.2017;18:1483-1492.3.BamiasA,etal.Cancer.2006;106:297-303.4.DesantisM,etal.JClinOncol.2012;30:191-199.Pembrolizumab在铂类治疗失败患者中的应用：

KEYNOTE-045Pembrolizumab对比研究者选择的方案（紫杉醇、多西他赛或长春氟宁）治疗复发性晚期尿路上皮癌的3期试验（KEYNOTE-045）:2年随访结果关键的受试者标准发生于肾盂、输尿管、膀胱或尿道的尿路上皮癌以移行细胞为主经1-2线含铂化疗后出现疾病进展或经围手术期含铂化疗后12个月内出现复发ECOG体力状态评分0-2可获取肿瘤标本以评价生物标记物分层因素ECOG体力状态评分（0/1vs2）血红蛋白水平（<10vs≥10g/dL）肝转移（是vs否）距末次化疗给药的时间（<3vs≥3个月）Pembrolizumab200mgIVQ3W紫杉醇175mg/m2Q3W或多西他赛75mg/m2Q3W或长春氟宁320mg/m2Q3WR（1:1）N=542KEYNOTE-045：研究设计（NCT02256436）共同主要终点：OS和PFSa关键的次要终点：ORR、DOR、安全性肿瘤缓解：由处于盲态的独立中心评价委员会根据RECISTv1.1标准进行评价纳入了未经选择和根据生物标记物选择的患者a在ITT人群和联合阳性评分≥10%的人群中进行评价N=270N=272OS：总体患者化疗患者数化疗a基于Cox回归模型，以治疗作为共变量，并根据ECOGPS（0/1vs2）、肝转移（是vs否）、血红蛋白（<10vs≥10g/dL）和距既往完成化疗的时间（<3vs≥3个月）。b基于分层log-rank检验以分析单侧P值。数据截止日期：2017年10月26日1、BellmuntJetal.NEnglJMed,2017;376:1015-1026.24个月时，化疗组有60.6%的患者接受了免疫治疗，其中有部分患者交叉接受了Pembrolizumab治疗。OS,%44.4%29.8%27.0%14.3%事件，nHR（95%CI）aPbPembro1550.730.0022化疗179（0.59-0.91）14.4个月随访1事件，nHR（95%CI）aPbPembro1990.700.00017化疗218（0.57-0.85）27.7个月随访中位OS，月（95%CI）：10.3个月（8.0-12.3个月）7.3个月（6.1-8.1个月）Pembro时间（月）化疗时间（月）中位OS：Pembro：8.0个月化疗：4.9个月患者数化疗时间（月）a基于Cox回归模型，以治疗作为共变量，并根据ECOGPS（0/1vs2）、肝转移（是vs否）、血红蛋白（<10vs≥10g/dL）和距既往完成化疗的时间（<3vs≥3个月）。b基于分层log-rank检验以分析单侧P值。数据截止日期：2017年10月26日中位OS：Pembro：10.8个月化疗：7.7个月OS：CPS≥10和CPS<10的患者事件，nHR（95%CI）aPbPembro530.560.00153化疗71（0.38-0.82）事件，nHR（95%CI）aPbPembro1390.750.00859化疗144（0.59-0.95）40.0%26.9%28.6%13.5%OS,%45.9%31.0%26.2%14.0%Pembro化疗PembroCPS≥10%CPS<10%患者，%（95%CI）化疗客观缓解率仍处于缓解的患者，%时间（月）由处于盲态的独立中心评价委员会根据RECISTv1.1标准进行评价数据截止日期：2017年10月26日客观缓解率和缓解持续时间中位至缓解的时间（范围）中位缓解持续时间时间（范围）Pembro化疗21.1%N=272化疗Pembro特别关注的不良事件（发生于≥1例患者）a,b1-2级3-5级1-2级3-5级甲状腺功能减退肺炎甲状腺功能亢进结肠炎输注相关反应严重皮肤反应皮疹肾上腺功能减退肾炎甲状腺炎垂体炎1型糖尿病肌炎患者，%患者，%甲状腺功能减退肺炎甲状腺功能亢进结肠炎输注相关反应严重皮肤反应皮疹肾上腺功能减退肾炎甲状腺炎垂体炎1型糖尿病肌炎化疗aa基于申办者提供的特别关注的不良事件名单（无论是否被研究者确定为与治疗或免疫相关）;列出了相关的不良事件术语b各治疗组发生于≥1例患者的特别关注的不良事件数据截止日期：2017年10月26日对于局部晚期或复发性尿路上皮癌的二线治疗，Pembrolizumab的OS获益和安全性均优于化疗，这一疗效和安全性优势在2年随访期间持续存在中位OS，（10.3个月vs7.3个月；HR=0.70；P=0.00017）；中位随访期为27.7个月12个月OS率，44.4%vs29.8%；24个月OS率，27.0%vs14.3%Pembrolizumab组的ORR和DOR持续优于化疗ORR，21%