高尿酸血症与痛风管理指南-宋立军

Gouthasbeencalled“kingofdiseases”病中之王

“diseaseofkings”王者之病第一页，共75页。20世纪80年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，HUA患病率达5%～23.5%，接近西方发达国家的水平。第二页，共75页。HUA与痛风之间密不可分，并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。痛风是一组异质性疾病群，目前只见于人类，包括以下几方面：高尿酸血症急性痛风性关节炎反复发作尿酸盐单水晶体在关节及其周围的聚集（痛风石）肾脏病变尿酸结石第三页，共75页。一、HUA的流行病学及其危害HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性，且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高，可能与该地区居民摄入过多高嘌呤的海产品、动物内脏、肉类食品以及大量饮用啤酒等因素有关。HUA的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。2009年山东HUA患病率为16.7%。第四页，共75页。在HUA高流行的同时，大量的研究证据凸显了HUA的危害。HUA与代谢综合征（metabolicsyndrome,MS）、2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。第五页，共75页。HUA是T2DM发生发展的独立危险因素，T2DM发病风险随着SUA水平的升高而增加。一项国内的研究发现，HUA者发生糖尿病的风险较SUA正常者增加95%。第六页，共75页。SUA是高血压发病的独立危险因素，二者可能存在因果关系。尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者。SUA水平每增加60μmol/L，高血压发病相对危险增加13%。第七页，共75页。SUA可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素。Meta分析结果显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09，HUA患者CHD死亡的风险为1.16。SUA每增加60μmol/L，与正常SUA相比，CHD死亡的风险增加12%。女性患者的相关性更为显著。HUA更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素。第八页，共75页。SUA水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。大量研究证实，随着SUA的增高，慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降，而且，SUA也是急慢性肾功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。而肾功能不全，eGFR<60ml/min/1.73m2时痛风的风险急剧增加。降低SUA对肾脏疾病的控制有益。第九页，共75页。二、HUA的诊断标准和分型国际上将HUA的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。分型诊断：HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。第十页，共75页。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min。（二）尿酸生成过多型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分钟尿量/SUA）第十一页，共75页。考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr）校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：>10%为尿酸生成过多型<5%为尿酸排泄不良型，5%～10%为混合型。临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型第十二页，共75页。临床特点asymptomatichyperuricemia无症状高尿酸血症acutegoutyarthritis急性痛风性关节炎intercriticalgoutorintervalgout

间歇期痛风chronicgoutyarthritis慢性痛风性关节炎第十三页，共75页。2012版ACR痛风管理指南第十四页，共75页。痛风管理的基础性建议痛风患者应该学习合理的饮食习惯和生活习惯需要避免引起继发性高尿酸血症的因素除非必须，否则避免使用引起尿酸增高的药物需要评估痛风的严重程度（是否有痛风石，痛风的发作次数等等）第十五页，共75页。痛风的非药物治疗指南首先强调了患者宣教的重要性，单纯饮食及生活方式干预可在一定程度上起到降尿酸和（或）预防急性痛风关节炎发作的作用。第十六页，共75页。饮食控制①限制短时间内大量摄入富含嘌呤的食物，限制富含嘌呤的肉类、海鲜及果糖饮料的摄入，推荐低脂或脱脂乳制品和蔬菜；②减少酒精摄入（特别是啤酒、白酒和烈酒），避免酗酒，疾病活动的患者须戒酒，尤其是药物无法有效控制病情进展及慢性痛风性关节炎患者。第十七页，共75页。研究人员将食物建议分为三类：避免食用、限制食用和鼓励食用。客观的说，这些建议都是来自某些孤立的临床研究，而不是大规模多中心临床研究或meta分析。关于某些食物（樱桃、坚果和豆类）的建议研究人员也有分歧。第十八页，共75页。避免食用：富含高嘌呤的动物内脏、果糖含量高的甜食饮料和汽水。痛风发作期间避免饮酒，非发作期间也需严格限酒。限制食用：牛肉、羊肉、猪肉、嘌呤含量高的海鲜（沙丁鱼和贝壳类）、自然很甜的果汁、食盐和酒（尤其是啤酒）。鼓励食用：低脂乳制品和蔬菜。第十九页，共75页。急性痛风性关节炎发作的基本治疗原则急性痛风性关节炎发作必须采取药物治疗，且最好在发病之初的24小时内开始。如果在ULT过程中出现急性痛风性关节炎发作，不须暂停降尿酸药物。要让患者知道诱发痛风性关节炎急性发作的原因，一旦发作，患者应知晓基本处理原则；要让患者认识到痛风是体内尿酸过度积累所致，只有进行有效的ULT，才能达到理想疗效。第二十页，共75页。急性痛风性关节炎1.急性痛风发作24小时内开始药物治疗。2.降尿酸药物需要继续服用。3.非甾体类抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和口服秋水仙碱是痛风急性发作期的一线推荐用药。如果发作严重，则可联合使用这些药物。不过不建议NSAID和糖皮质激素联用，因为这两个要的胃肠道副作用会叠加，有一定风险。第二十一页，共75页。4.在疼痛的关节可以采用冰块外敷。5.为预防痛风发作，降尿酸治疗的同时可以同时使用NSAID或秋水仙碱，如果这两个药物有禁忌症或患者不能耐受，则可以考虑使用强的松等糖皮质激素替代。第二十二页，共75页。第二十三页，共75页。第二十四页，共75页。acutegoutyarthritisThetimingoftherapyinitiationismoreimportantthanthechoiceofdrugWithanyoftheseagents,thesoonerthedrugisstarted,themorerapidlyacompleteresponsewillbeattained第二十五页，共75页。NSAID的使用服用NSAID应遵循FDA或欧洲药物管理局（EMA）批准的剂量足量服用。在传统NSAID不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂，如塞来昔布等，但也有专家指出，COX-2抑制剂治疗急性痛风性关节炎的风险效益比并不清楚，应用时须慎重。患者须坚持使用NSAID直至急性关节炎发作完全缓解。同时患有其他疾病或有肝肾功能损害的患者应酌情减量。第二十六页，共75页。秋水仙碱的使用指南推荐发作后36小时内

服用秋水仙碱。鉴于其不良反应明显，目前更倾向于小剂量治疗，即起始剂量为1.2mg，1小时后再服用0.6mg，12小时后按预防性抗炎治疗剂量（0.6mgqd或0.6mgbid）直至症状完全缓解。中、重度肾功能不全患者须减量。第二十七页，共75页。糖皮质激素的应用指南推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状;1~2个大关节受累者可予关节腔内注射；多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松；不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙。第二十八页，共75页。初始治疗无效的急性痛风性关节炎指南中将疗效不理想定义为24小时内VAS改善＜20%或24小时后VAS改善＜50%。考虑急性痛风性关节炎诊断是否正确；若诊断无误，可尝试换另一类单药或加用一种药物联合治疗。目前已开始试用生物制剂治疗难治性痛风性关节炎，但白细胞介素1抑制剂的疗效尚未得到专家一致肯定。第二十九页，共75页。降尿酸治疗非药物治疗适用于所有患者，经非药物治疗血尿酸（SUA）仍＞7mg/dl者，应予药物治疗。第三十页，共75页。降尿酸药物治疗建议1.凡是确诊有痛风石的痛风患者都可以使用降尿酸药物（别嘌醇等）治疗2.频繁发作的痛风（每年发作大于等于2次）患者也可以使用此类药物3.痛风合并慢性肾病（2期或以上）或者过去有过尿路结石的患者也被推荐使用此类药物第三十一页，共75页。4.最低治疗目标是将血清尿素水平降低到6mg/dl以下，对于痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者，SUA应＜5mg/dl。5.推荐别嘌醇或非布索坦为一线降尿酸用药对XOI有禁忌或不耐受者可换用促尿酸排泄药，但肌酐清除率（CCr）＜50ml/min者不宜使用。第三十二页，共75页。6.如果痛风已经发作则需要考虑联合使用降尿酸药物和抗炎药物与传统观念不同，指南指出，在急性痛风性关节炎发作期，在恰当抗炎治疗后，可开始ULT。第三十三页，共75页。7.别嘌醇方案推荐初始剂量≤100mg/d（慢性肾脏病4期及以上者为50mg/d）；每2~5周渐加量；维持最大治疗剂量（＞300mg/d）使SUA降至目标值以下，肾功能不全者，只要对其充分宣教及规律监测药物毒性反应，也可按此剂量治疗；美国食品与药物管理局（FDA）推荐的别嘌醇和非布索坦最大剂量分别为800mg/d和80mg/d，考虑到指南的全球应用，在此将非布索坦最大剂量调整为120mg/d。第三十四页，共75页。建议用药前筛查人白细胞抗原（HLA）-B*5801基因型。研究证实，汉族人群HLA-B*5801基因频率较高，且该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一，故在国内对其进行筛查或为预防别嘌醇过敏有效手段。第三十五页，共75页。8.丙磺舒是促进尿酸排泄的最佳选择其他包括非诺贝特和氯沙坦；尿结石病史为此类药物禁忌证；CCr＜50ml/min时不宜将丙磺舒作为一线用药；用药前及用药中须监测尿液中尿酸浓度；通过增加液体摄入、碱化尿液及监测尿液pH值预防尿结石形成。第三十六页，共75页。9.如果尿酸水平顽固性增高，则可以考虑联用黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或布索坦）和促进尿酸排泄的药物（如丙磺舒）第三十七页，共75页。2012年ACR痛风治疗指南和中华医学会风湿病学分会痛风诊疗指南的不同第三十八页，共75页。1、一线降尿酸药选择：ACR指南推荐的一线降尿酸药是别嘌醇和非布索坦，非布索坦首次作为一线药推荐，丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药;而中国指南未推荐非布索坦，中国指南推荐的苯溴马隆，ACR指南未推荐(美国没上市)。有尿路结石史和尿尿酸升高者，ACR指南禁用促尿酸排泄药，而中国指南推荐尿路结石史者慎用，尿尿酸升高者未提及。第三十九页，共75页。2、开始降尿酸时间：ACR指南建议在开始有效抗炎止痛后就可开始降尿酸治疗;中国指南建议在急性发作平息后开始降尿酸治疗。第四十页，共75页。3、用别嘌醇前检测B-5801基因：ACR指南建议在高危人群(包括汉族人群)中，用别嘌醇治疗前检测HLA-B5801基因，避免发生致死性过敏反应;中国指南未提及。第四十一页，共75页。4、痛风关节炎急性发作的抗炎镇痛药选择：ACR指南推荐NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素，3种药同等推荐，医师根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑;中国指南建议糖皮质激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或肾功能不全者。第四十二页，共75页。5、分层治疗的强调：ACR指南强调分层治疗，痛风关节炎根据疼痛程度及受累关节数，决定选单药还是联合治疗，对联合治疗方案也做了建议;中国指南未强调分层治疗。第四十三页，共75页。6、痛风发作的预防：ACR指南将小剂量强的松或强的松龙可用于对秋水仙碱和NSAIDs不能耐受、有禁忌证、无效的患者预防痛风复发;中国指南未提及。第四十四页，共75页。药物不良事件指南强调要注意共患病或药物间相互作用导致的药物毒性增加。如痛风患者伴中、重度肾功能不全或肝病时，应注意NSAID、COX-2抑制剂或秋水仙碱的毒性；伴消化道溃疡、感染或糖尿病时，应注意糖皮质激素的不良反应；在进行抗凝或抗血小板聚集治疗时，再用NSAID要注意药物间的相互作用。第四十五页，共75页。高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识

中华医学会内分泌学分会第四十六页，共75页。HUA患者SUA的控制目标及干预治疗切点控制目标：SUA<360μmol/L（对于有痛风发作的患者，SUA<300μmol/L）。干预治疗切点：SUA高于>420μmol/L（男性），>360μmol/L（女性）。第四十七页，共75页。鉴于大量研究证实SUA水平超过正常范围或者正常高限时，多种伴发症的发生风险增加，建议对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在<360μmol/L。对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。对于无心血管危险因素或无心血管伴发疾病的HUA者，建议仍给予相应的干预方案。第四十八页，共75页。HUA的治疗第四十九页，共75页。（一）一般治疗1.生活方式指导生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。荟萃分析显示饮食治疗大约可以降低10%～18%的SUA或使SUA降低70～90μmol/L。第五十页，共75页。1.1健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主。1.2多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。1.3坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。第五十一页，共75页。2.适当碱化尿液当尿pH6.0以下时，需碱化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。尿pH>7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。口服碳酸氢钠（小苏打）：每次1g，每日3次。枸橼酸钾钠合剂Shohl溶液（枸橼酸钾140g，枸橼酸钠98g，加蒸馏水至1000ml）：每次10～30ml，每日3次。第五十二页，共75页。（二）积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。第五十三页，共75页。（三）痛风的治疗路径确诊痛风后SUA的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制到<360μmol/L，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，而且有证据显示SUA<300μmol/L将防止痛风反复发作。因此建议，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗；也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持SUA在目标范围内。第五十四页，共75页。第五十五页，共75页。（四）HUA治疗路径第五十六页，共75页。第五十七页，共75页。（五）降尿酸药物的选择第五十八页，共75页。1.抑制尿酸合成的药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）XOI抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布索坦。别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。第五十九页，共75页。1.1别嘌呤醇：适应证：①慢性原发性或继发性痛风的治疗，防止急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在治疗开始的几个月内；②用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病；③用于反复发作性尿酸结石患者；④用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。第六十页，共75页。不良反应：包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”。禁忌证：对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。第六十一页，共75页。密切监测别嘌呤醇的超敏反应。主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。超敏反应在美国发生率是1∶1000，比较严重的有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎以及主要器官的疾病），文献报道死亡率达20%～25%。第六十二页，共75页。已有研究证明别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关。朝鲜族CKD3期患者（HLA-B*5801等位基因频率为12%）或者是中国汉族、泰国人（HLA-B*5801等位基因频率为6%-8%）中HLA-B*5801阳性者比白人高（白人HLA-B*5801等位基因频率仅为2%），发生超敏反应的风险更大。第六十三页，共75页。因此，亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测，而2008年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施该基因的检测，对于结果阳性的患者禁止使用，因此建议有条件时在用药前先进行基因检测。第六十四页，共75页。1.2非布索坦：2009年在美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种治疗HUA的痛风药物-非布索坦（Febuxostat，商品名ULORIC），为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。该药的服用剂量为40mg或80mg，每日一次。第六十五页，共75页。适应症:适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。第六十六页，共75页。用法用量特殊人群肝功能不全者：轻、中度肝功能不全（Child-PughA、B级）的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者（Child-PughC级）使用非布司他的疗效及安全性研究，因此此类患者应慎用非布司他。肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建议剂量增至80mg，每日一次。尚无严重肾功能不