脆性糖尿病与胰岛素治疗

糖尿病的定义

糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或∕和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻

AmericanDiabetesAccosiation,2003第一页，共38页。糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血管并发症的关系05101520视网膜病变(%)◆

FPG

2hPG

▲

HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-

第二页，共38页。高血糖及糖尿病的诊断标准ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量减低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第三页，共38页。高血糖及糖尿病的诊断标准ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量减低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第四页，共38页。高血糖及糖尿病的诊断标准ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量减低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第五页，共38页。糖尿病分型I、1型糖尿病

A.免疫性(LADA)

B.特发性II、2型糖尿病III、其他特异型

A.细胞功能基因缺陷

B.胰岛素作用的基因异常

C.胰腺外分泌疾病

D.内分泌疾病

E.药物或化学制剂所致的糖尿病

F.感染

G.非常见的免疫介导的糖尿病

H.并有糖尿病的其他遗传综合征IV、妊娠糖尿病第六页，共38页。脆性糖尿病定义临床称谓血糖波动大(高、低)易发低血糖原因胰岛β细胞功能差、严重缺乏胰岛素肝肾功能差（无法维持空腹血糖）胰岛素抵抗不严重第七页，共38页。血糖的维持及平衡碳水化合物（糖）多糖或双糖肝糖原肌糖原

脂肪脂肪酸和甘油酮体蛋白质氨基酸糖异生

储存肝糖输出葡萄糖被吸收入细胞，用来供给能量多余能量以糖原的形式储存于肝脏或肌肉或以脂肪的形式储存于脂肪组织肝脏可通过糖异生提供更多的葡萄糖葡萄糖第八页，共38页。

血浆中的葡萄糖==血糖胰岛素是血糖利用的钥匙胰岛素的作用：抑制肝脏释放葡萄;

介导葡萄糖进入细胞影响胰岛素释放的因素:血糖、拮抗激素等血糖增高时（6-8mmol/L）胰岛分泌胰岛素血糖降低时（6-4mmol/L）

胰岛素分泌下降血糖与胰岛素第九页，共38页。正常情况血糖在一狭窄的范围内波动血糖正常血糖上升血糖下降

胰腺抑制胰岛素的分泌：

1.增加肝糖原分解成葡萄糖2.刺激肝脏糖异生3.抑制细胞对葡萄糖的摄取

胰腺分泌的胰岛素：

1.减少肝脏生成葡萄糖2.增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取4-8mmol/L第十页，共38页。血糖的调节肝糖原

血糖4.0—7.8升血糖的激素：胰高糖素肾上腺素肾上腺皮质激素甲状腺素去甲肾上腺素生长激素等降血糖的激素：胰岛素抑制胰岛素胰岛素摄入食物餐后血糖合成糖原合成糖原空腹血糖60-80%空腹血糖20-40%↑第十一页，共38页。细胞代谢供能1糖供能、1个分子产生38ATP

胰岛素介导低耗氧2脂供能、β氧化产生ATP

不需要胰岛素介导高耗氧（酮症）第十二页，共38页。能量代谢障碍的后果1脂肪供能为主血甘油三酯升高脂毒性损害2细胞变性凋亡PKC系统兴奋第十三页，共38页。正常人基础和进餐时的

胰岛素分泌模式时间10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖

餐时胰岛素第十四页，共38页。正常人静脉注射葡萄糖后

胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第十五页，共38页。Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第十六页，共38页。第十七页，共38页。胰岛素药物药代动力学特点人体每天生理性的胰岛素量24-48国际单位胰岛β细胞产生的胰岛素3-5分钟到达肝脏80%肝细胞结合介导葡萄糖进入肝细胞进行代谢皮下注射胰岛素需要血液循环近40分钟才能到达肝脏进行代谢促泌剂型更贴近生理性治疗第十八页，共38页。胰岛素发明FrederickG.Banting(1891-1941)JamesB.Collip(1892-1965)CharlesHBest(1899-1978)J.J.R.Macleod(1876-1935)1921年夏天多伦多大学1923年获诺贝尔奖第十九页，共38页。胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第二十页，共38页。胰岛素制剂发展纯度不断提高、免疫原性不断降低动物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成从短效制剂-中-长效-预混-超短效-真长效制剂给药方法改进普通注射器-BD-胰岛素笔-无针注射器-胰岛素泵喷雾剂栓剂口服剂第二十一页，共38页。胰岛素来源分类

动物胰岛素

猪胰岛素 牛胰岛素（鼠、兔、羊等）

人胰岛素

半生物合成人胰岛素

基因重组人胰岛素

胰岛素类似物胰岛素类似物第二十二页，共38页。胰岛素作用时间分类

超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro

短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid

中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH

长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:GlarginDetemir预混胰岛素

25%短+中

30%短+中

50%短+中

等第二十三页，共38页。ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysB28LysPro胰岛素及类似物的化学结构ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸IGF-1受体结合Asp门冬胰岛素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子间的聚合力降低赖脯胰岛素——Pro和Lys相互换位而成地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代AsnKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.第二十四页，共38页。常用胰岛素制剂和作用特点胰岛素制剂起效时间（h）高峰时间（h）有效作用时间（h）药效持续时间（h）超短效胰岛素类似物（IA）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰岛素（RI）0.5-12-33-66-8中效胰岛素（NPH）2-46-1010-1614-18预混胰岛素70/300.5-1双峰10-1614-18预混胰岛素50/500.5-1双峰10-1614-18长效胰岛素类似物（来得时）1-2无2424第二十五页，共38页。胰岛素治疗方法分类胰岛素常规治疗胰岛素强化治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素长期或短期治疗第二十六页，共38页。胰岛素治疗对糖尿病患者作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对

-细胞的毒性作用（降血糖）促进代谢（细胞）合成第二十七页，共38页。胰岛素治疗的不良反应常见 低血糖反应 胰岛素性水肿（4-6周） 眼屈光不正

2型肥胖病人体重增加罕见 皮下脂肪萎缩或肥大 胰岛素过敏 胰岛素耐药第二十八页，共38页。胰岛素及功能与血糖关系

空腹血糖高--胰岛细胞功能差补充长效胰岛素餐后血糖高--胰岛素抵抗为主可以给予短效胰岛素或加口服胰岛素增敏剂第二十九页，共38页。胰岛素治疗注意点

胰岛素的每日治疗剂量（因人而异）

4-100单位/日NPH、长效或短效的量因人而异长效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖

第三十页，共38页。胰岛素治疗注意点四次注射

RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗应该检测三次餐后及清晨血糖第三十一页，共38页。

胰岛素一日量分配

早餐中餐晚餐睡前

RI30%RI30%RI30%NPH10%30R50%30R50%NPH50%NPH50%NPH全天

CSII40%持续低速皮下注射三餐前各追加20%

第三十二页，共38页。

胰岛素用量估计病理损害下

2型糖尿病>1