基础胰岛素的合理使用血糖重要性

基础胰岛素的合理应用空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化基础胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床安全性优势，是基础胰岛素治疗的安心之选内容空腹血糖是糖尿病筛查、诊断的重要指标《中国2型糖尿病防治指南》2013年征求意见稿高危人群的糖尿病筛查方法：空腹血糖筛查是简单易行的糖尿病筛查方法，易作为常规的筛查方法，但有漏诊的可能性。条件允许时，应尽可能行OGTT（空腹血糖和糖负荷后2h血糖）。糖尿病诊断标准诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/La（1）糖尿病症状（高血糖所导致的、多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现）加随机血糖≥11.1或（2）空腹血糖（FPG）≥7.0或（3）葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查FPG是β细胞功能的评价指标

——健康志愿者，FPG水平与细胞功能的关系Godsland

IF,etal.Diabetologia.2004Jul;47(7):1157-66N=553非糖尿病男性志愿者，使用IVGTT评价细胞功能空腹血糖水平（mmol/L）第一时相胰岛素分泌（pmol.10-3）FPG大于5.0~5.4mmol/L时，第一时相胰岛素分泌开始进行性下降；第二时相胰岛素应答在FPG大于6.0mmol/L时开始减少。021345678<4.75-5.00-5.25-5.50-5.75-6.00-6.25-7.00FPG是β细胞功能的评价指标——糖尿病发生发展过程中，随着FPG水平的升高，细胞功能下降PangCan,etal.ChinMedJ,2008,121:2119-2123.n=1192，包括血糖正常者和糖尿病患者。ΔI30/ΔG30:早相胰岛素分泌指数。AUC-I:胰岛素曲线下面积随着空腹血糖的升高，细胞功能进行性代偿失调，主要表现为早相胰岛素分泌的迅速下降空腹血糖(mg/dl)亚组患者早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<7012170-15580-25390-177100-136110-93120-83130-53140-30150-26160-17170-9180-3950%最大值25%最大值最大值FPG异常可以预测将来糖尿病的发生概率空腹血糖受损（IFG）人群，糖尿病的5年累积发病率急骤上升糖尿病5年累计发病率（%）Gabir

MM,etal.DiabetesCare.2000Aug;23(8):1108-12.FPG(mmol/L)IFG正常KimHK,etal.Diabetes

Care.2013Feb;36(2):328-35.数据来自韩国17个体检中心的408,022名体检者，平均随访10年。结果校正了年龄、高血压、高血脂、吸烟、胖等心脑血管疾病危险因素。空腹血糖受损与CVD、缺血性心脏病和中风风险增加相关FPG(mmol/L)CVD缺血性心脏病（IHD）中风FPG(mmol/L)风险比FPG(mmol/L)空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化基础胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床安全性优势，是基础胰岛素治疗的安心之选内容正常生理状态下的基础胰岛素分泌Ciofetta

M,etal.DiabetesCare.1999May;22(5):795-800.Joslin糖尿病学.人民卫生出版社,2007年5月第一版生理状态下胰岛素总量基础胰岛素：控制空腹及两餐间的血糖，其分泌量占每天胰岛素分泌总量的~50%（18~32U）餐时胰岛素：控制餐后血糖，每餐的分泌量占每天的胰岛素分泌总量的10%~20%4803201600胰岛素（pmol/L）基础胰岛素05.07.09.0

三餐血糖值（mmol/L）空腹血糖餐时胰岛素基础胰岛素的生理作用肌肉糖原分解葡萄糖转运蛋白质合成肝脏糖异生肝糖生成肝糖分解葡萄糖转运蛋白质合成脂肪生成脂肪组织脂质合成脂解作用葡萄糖转运蛋白质合成中华医学会糖尿病学分会,《中国2型糖尿病防治指南》（2013年征求意见稿）

Garber

AJ,

et

al.

AACE

comprehensive

diabetes

management

algorithm

2013.Endocr

Pract.

2013;19(2):327-336.新版指南推荐：

基础胰岛素联合OAD治疗作为胰岛素起始方案之一2013糖尿病综合管理路径中国2型糖尿病防治指南（2013版，征求意见稿）生活方式干预一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗如血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂主要治疗路径次要治疗路径注：DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-14T研究：基础胰岛素联合OAD治疗是T2DM患者起始

胰岛素治疗的有效方案4T研究在T2DM患者中比较了三种治疗方案：基础–OAD餐时胰岛素预混胰岛素HbA1c改善水平相似，但是基础–OAD方案的耐受性更好从长期治疗策略考虑，从基础–OAD方案强化为基础-餐时方案更方便、有效Holmanetal.NEngl

JMed2007;357:1716–30;2009;361:1736–47权威共识强调：

胰岛素作为最有效的降糖药物，其疗效与剂量密切相关历年ADA和EASD共识声明强调：2012/2009/2008/2006ManagementofHyperglycemiainType2Diabetes……胰岛素是最有效的降糖药物。胰岛素当使用到合适的剂量时，可以将任何水平的HbA1c降到或接近治疗目标。与其他降糖药物不同，为达到疗效，胰岛素的剂量没有上限……胰岛素的剂量越大，剂量调整越积极，降低HbA1c越显著…………Insulinisthemosteffectiveofdiabetes

medicationsinloweringglycaemia.It

can,whenusedinadequatedoses,decrease

anylevelofelevatedA1Cto,or

closeto,thetherapeuticgoal.Unlikethe

otherbloodglucose–loweringmedications,

thereisnomaximumdoseofinsulin

beyondwhichatherapeuticeffectwill

notoccur.……(forinsulin)Thelargerthedosesandthemoreaggressivethetitration,thelowertheHbA1c.TITRATETM研究：

不断优化胰岛素剂量是血糖持续改善的保证Blonde,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2009,11:623-631HbA1c(%)8.28.07.67.26.86.46.07.997.947.046.936.976.74FPG4.4-6.1mmol/LFPG3.9-5.0mmol/L-21220周5.06.07.08.09.010.004168122000.10.20.30.40.50.6FPG(mmol/L)剂量(U/Kg)5.96.20.510.57FPG3.9-5.0mmol/LFPG4.4-6.1mmol/L周为实现空腹血糖控制目标，应积极调整基础胰岛素剂量FPG控制目标（血糖控制目标应个体化）：<60岁患者：4.4~6.0mmol/L>60岁合并心血管疾病的患者：<7.0mmol/L基础胰岛素剂量：大部分2型糖尿病患者基础胰岛素补充治疗所需剂量：0.3-0.6U/kg《中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范》Meneghini

L.Therapy2008;5(4):513-529（以60Kg体重患者为例，所需剂量为18-36U/天）空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化基础胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床安全性优势，是基础胰岛素治疗的安心之选内容低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床安全性优势与NPH相比，地特胰岛素全部低血糖风险更小*p<0.05;**p<0.001全部低血糖风险的相对危险度

(地特/NPH)****0.00.20.40.60.81.01.2***T2DMStandlVagueDeLeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKølendorfRussell-JonesHermansenRašlováHaakHermansenPhilis-Tsimikas与NPH相比，地特胰岛素显著降低夜间低血糖风险*p<0.05;**p<0.0001********0.00.20.40.60.81.01.2**StandlVagueDeLeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKølendorfRussell-JonesHermansenRašlováHaakHermansenPhilis-Tsimikas*T2DM夜间低血糖风险的相对危险度

（地特/NPH）TITRATETM研究：地特胰岛素治疗，

达到更严格的血糖控制目标，却没有增加低血糖风险低血糖（事件/患者-年）NSNSFPG4.4-6.1mmol/LFPG3.9-5.0mmol/LBlondeLetal.Diab

Obes

Metab

2009;11:623低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床安全性优势地特胰岛素是唯一具有体重优势的基础胰岛素对体重的影响评价6个月-3年后体重增加4.8-7.8kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素3.3kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似地特胰岛素±短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加JoannaMitri

,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2009,8(5):573-584地特胰岛素的体重优势随BMI增加而增加*P<0.001；ns=notsignificantBMI分级(kg/m2)平均体重变化(kg)PanCYetal.ChinJInternMed.2013,52(1):11-15PhilipHome,etal.73rdADA.Poster963nsBMI分级(kg/m2)平均体重变化(kg)<25.025.0-29.930.0-34.9≥35.01.0-0.3-1.4-2.2SOLVETMA1chieve®地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成在输注速率和剂量上，地特胰岛素

都高于人胰岛素。这是为了保证地特胰岛素

和人胰岛素两组，在葡萄糖输注速率上达到一致，以使得血糖水平保持在正糖钳夹试验需要的范围内。Hallschmid

etal.Diabetes2010;50(4):1101–7高胰岛素1）人胰岛素，推注17.75mU/kg,输注1.0mU/kg/min,90min2）地特胰岛素

,90mU/kg

,输注2.0mU/kg/min,90min(至少间隔一周)正糖钳夹单盲、受试者个体内比较的研究15例,健康男性平均年龄28.5岁，平均BMI23.1kg/m2EEG试验后提供4,650kcal的标准化自助餐地特胰岛素增加大脑对胰岛素的应答：试验设计人胰岛素地特胰岛素人胰岛素地特胰岛素在血糖控制相同的情况下,地特胰岛素

使受试者大脑直流电位负向移动Hallschmid

etal.Diabetes2010;50(4):1101–7地特胰岛素使大脑直流电位负向移动地特胰岛素减少食物摄入量Hallschmid

etal.Diabetes2010;50(4):1101–7总摄入量碳水化合物脂肪蛋白质人胰岛素地特胰岛素食物摄入量（kcal）地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成在T1DM患者中比较地特胰岛素和NPH治疗患者的能量消耗Zachariahetal.DiabetesCare2011;34(7):1487–91地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周随机交叉23名T1DM患者,BMI≤40kg/m2，HbA1c≥7.0-11%，基础-餐时胰岛素治疗≥3个月地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周治疗结束地特胰岛素通过影响调节饱腹感的激素，减少能量摄入，

进而减少体重地特胰岛素NPHP=0.0006-3-312450-2-13体重变化（kg）Zachariahetal.DiabetesCare2011;34(7):1487–91总能量（kcal/天）能量摄入能量消耗地特胰岛素NPH浓度（pg/ml）脑肠肽（p=0.002）胰多肽（p=0.001）地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成Hordern

etal.Diabetologia

2005;48:420–6与NPH相比，地特胰岛素的肝脏选择性更高NPH(0.3IU/kg)时间（分）地特胰岛素(9nmol/kg)外周作用

(RdG)肝脏作用

(RaG)治疗间差异:p<0.0128.7%71.3%36.7%63.3%3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.5-0.5GIRmg/kg/minGIRmg/kg/min3090150209270330389450510570630690750840低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床安全性优势Averagepre-breakfastSMPGMeneghini

L.,etal.DiabetesObes

Metab,2007;9:902–913BlondeL.,etal.DiabetesObes

Metab.2009;11:623-631地特胰岛素临床使用的剂量调整方案简单易行地特胰岛素临床使用的剂量调整方案以上剂量调整方案经TITRATE™及PREDICTIVETM研究证实安全、方便。临床使用中可根据患者的个体化血糖控制目标，进行个体化的胰岛素剂量调整低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床安全性优势地特胰岛素

适用人群广泛适用糖尿病类型1型糖尿病患者2型糖尿病患者适用特殊人群6岁及以上儿童和青少年患者妊娠患者65岁以上老年患者地特胰岛素说明书在T1DM儿童和青少年患者中比较地特胰岛素与NPH：

试验设计在347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者中进行的为期26周、2：1随机（地特胰岛素：NPH）、多国、开放、平行对照研究Robertsonetal.Diabet

Med2007;24:27–34140名青春期前儿童和207名青春期少年6周滴定期20周维持期地特胰岛素每日一次/两次+餐时门冬胰岛素NPH每日一次/两次+餐时门冬胰岛素地特胰岛素NPHP值HbA1c(%)8.0(0.1)7.9(0.1)NSFPG(mmol/L)8.4(0.3)9.6(0.4)0.022FPG个体内变异性SD(CV%)3.3(40.4)4.3(46.0)<0.001BMI

Z-score0.08±0.020.26±0.03<0.001低血糖相对风险（地特胰岛素/NPH）95%

CIP值总体低血糖0.89（0.69，1.14）NS日间低血糖0.92（0.71，1.18）NS夜间低血糖0.74（0.55，0.99）0.041严重低血糖0.91（0.42，1.95）NSRobertsonetal.Diabet

Med2007;24:27–34在T1DM儿童和青少年患者中与NPH相比，

地特胰岛素显著降低FPG、夜间低血糖风险以及BMI评分347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者在T1DM妊娠患者中，比较地特胰岛素和NPH的RCT

研究设计MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):2012-7.

超声确认单胎妊娠T1DM患者（HbA1c≤8.0%）筛查和知情同意最佳血糖控制门冬胰岛素+地特胰岛素门冬胰岛素+NPH最多52周（12个月）随机化后妊娠患者，n=148妊娠分娩随访6周随机化时妊娠患者，n=162退出或妊娠P1（GW=8-12）计划妊娠T1DM患者（HbA1c≤9.0%）012W24W36W52WGWs=14GWs=24GWs=366weeksPP≤3weeksV1V2V3V4V5#P2P3P4DF在T1DM妊娠患者中与NPH相比，

地特胰岛素改善HbA1c水平相当，更好降低FPGFPG显著优于NPH地特胰岛素NPH孕周FPG（mmol/L）310例1型糖尿病妊娠患者Mathiesen

ER,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):2012-7.HbA1c改善相当地特胰岛素NPHHbA1c（%）孕周分娩在T1DM妊娠患者中与NPH相比，

地特胰岛素不增加母亲低血糖风险，有效改善胎儿结局Mathiesen

ER,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):2012-7.Hod

etal.Diabetes2011:Abstract62-LBandand

ADA2011posterpresentation

胎儿围产期结局相当早产（<37周）小于胎龄儿大于胎龄儿巨大儿（>4000g）新生儿低血糖（生产后24小时内）比例(%)重度低血糖发生率相当重度低血糖发生率（次/年）地特胰岛素NPH1.10.81.01.20.30.2整体日间夜间310例1型糖尿病妊娠患者SOLVE研究：国际多中心、观察性、24周研究，观察评价接受口服降糖药治疗效果不佳的T2DM患者起始加用每日