从受体作用机制看左洛复临床应用

人们对受体机制的关注源自对攻克抑郁症的渴望近年来，基因、分子、细胞、影像等实验证据表明，抑郁症可能是和某些因素密切相关的反复发作的

慢性脑疾病其主要临床症状涉及情绪、认知等众多高级脑功能随着抑郁症神经生物学研究的深入，其很有可能将成为揭示“抑郁大脑”的重要途径，为抑郁症的预防与治疗提供新思路和新途径抑郁脑疾病毛榕榕等，<<自然杂志>>2009年，第31卷，第03期：148-152第一页，共35页。抑郁症的单胺假说单胺假说认为大脑中单胺类神经递质水平低下可诱发抑郁症。目前临床使用最多的就是基于单胺假说的抗抑郁药，这些抗抑郁药通过抑制突触外单胺类递质的重吸收或抑制它们的降解来提高突触外单胺类递质的浓度达到抗抑郁的效果毛榕榕等，<<自然杂志>>2009年，第31卷，第03期：148-152StephenM.Stahl.Antidepressants，8正常状态-无抑郁单胺类神经递质缺乏诱发抑郁NEDA5-HT5-HT:5-羟色胺DA:多巴胺NE：去甲肾上腺素第二页，共35页。抑郁症症状或症候群与单胺假说中

各神经递质的联系DA功能障碍NE功能障碍5HT功能障碍NE功能障碍NENE5HTDA正向作用减少负面作用增加抑郁情绪、沮丧、缺乏兴趣热情、警觉性下降、缺乏自信罪恶感、恐惧焦虑、敌意、易怒、孤独感情绪正常抑郁包括一系列相关情感症状，当DA与NE功能障碍时(左半部分)正向作用降低，当5-HT与NE功能障碍时(右半部分)负面作用增加StephenM.Stahl.Antidepressants，34第三页，共35页。目前治疗抑郁症的主要药物目前治疗抑郁症的主要药物药物种类SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制剂)SNRIs(5-HT及NE再摄取抑制剂)NaSSAs(NE能和特异性5-HT能抗抑郁药)TCAs(三环类抗抑郁药)NRI(选择性NE再摄取抑制剂)SMA(5-HT平衡抗抑郁药)NDRIs(中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂)SSRA(5-HT再摄取激动剂)α2-拮抗和5-HT1、5-HT2拮抗剂MAOIs(单胺氧化酶抑制剂)沈渔邨.精神病学第5版,人民卫生出版社.2009,34第四页，共35页。国内外指南推荐SSRIs作为抑郁症治疗的最佳用药根据国内外抑郁障碍药物治疗原则，急性期推荐使用新型抗抑郁药，SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制剂)、SNRIs(5-HT及NE再摄取抑制剂)NaSSAs(NE能和特异性5-HT能抗抑郁药等)APA推荐多数患者最佳选择的药物：SSRIs、地昔帕明、去甲替林、丁氨苯丙酮和文拉法辛其中，SSRIs类药物包括西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和左洛复®APAPracticeGuidelines美国精神病学会实践指南沈渔邨.精神病学第5版,人民卫生出版社.2009,34第五页，共35页。SSRIs类药物的神经生物学共性之所以称之为5-羟色胺再摄取抑制剂，是因为其在突触间隙选择性抑制了5-羟色胺的再摄取。5-羟色胺通过神经细胞膜(如：5-羟色胺转运体)再摄取被阻断，突触间的5-羟色胺增加。SRIKasperS，etal.选择性五羟色胺再摄取抑制剂的过去，现在，未来：8-11第六页，共35页。SSRIs类药物的其他神经生物学特性DRIM-ACHNOSCYP2D6CYP3A41A2SRI5HT2CNRISSRI:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SRI:5-羟色胺再摄取抑制σ受体:sigma受体DRI:多巴胺再摄取抑制NOS:一氧化氮合酶5-HT2c:5-羟色胺2c受体NRI:去甲肾上腺素再摄取抑制m-Ach受体:抗胆碱能受体(毒蕈碱受体)CYP:细胞色素P450混合功能氧化酶SSRIsStephenM.Stahl.Antidepressants，47第七页，共35页。常用SSRIs的受体特点氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰左洛复®氟西汀艾司西酞普兰DRIM-ACHNOSCYP2D6CYP3A41A2SRI5HT2CNRISRINRISRISRISRI-SSRICYP3A4SRI-RCYP2D6H1StephenM.Stahl.Antidepressants，56CYP2D6第八页，共35页。左洛复®——临床上广泛应用的SSRIs类药物第九页，共35页。左洛复®有效控制与5-羟色胺相关的症状或症候群DRISRI左洛复®是对5-HT再摄取抑制作用最强的SSRIs抑郁情绪焦虑惊恐发作恐怖症贪食强迫症5-HT功能不足可导致的症状左洛复®Bolden-WatsonC,etal.LifeSci.1993(52)12:1023-1029.第十页，共35页。左洛复®

可显著改善患者抑郁症状LöweB,etal.JournalofAffectiveDisorders.2005(87)2-3:271-279与基线相比，P值均＜0.001PHQ-9CGI-SPHQ-9：患者抑郁量表健康调查问卷CGI-S：临床疗效总评量表，病情严重程度分量表有效：PHQ-9量表减少至少5分或CGI-I评分≤2；临床痊愈：PHQ-9量表≤5分基线到末次随访的量表评分值PHQ-9评定为有效CGI-I评定为有效临床痊愈患者比例(%)左洛复®组50-200mg/d治疗12周患者抑郁症状明显改善(N=1788)基线随访第十一页，共35页。左洛复®有效治疗重度抑郁和焦虑性抑郁CGI-I有效率CGI-I临床痊愈率P=0.03P=0.035有效：HAM-D-17减分率≥50%或临床总体印象改善量表(CGI-I)评分≤2临床痊愈：HAM-D-17总分≤7或CGI-I评分=1患者比例(%)氟西汀组(20-60mg/d)＊＊＊＊完成12周研究的患者＊＊所有患者FeigerAD,etal.IntClinPsychopharmacol.2003(18)4:203–210左洛复®组(50-150mg/d)左洛复®治疗重度抑郁优于氟西汀左洛复®有效治疗焦虑性抑郁n=239有效率痊愈率n=199痊愈率：CGI=1n=50n=65患者比例(%)第十二页，共35页。FavaM,etal.JAffectDisord.2000(59)2:119-126.左洛复®可有效改善抑郁相关的焦虑和躯体化症状平均剂量左洛复®：104mg/d帕罗西汀：36mg/dHAM-D17：汉密尔顿抑郁量表改善治疗时间(周)HAM-D17评分平均分值HAM-D17

总分*焦虑／躯体化症状评分左洛复®组(n=43)帕罗西汀

组(n=30)P<0.05基线1终点242520151050左洛复®可同时改善抑郁、焦虑和躯体化症状评分第十三页，共35页。左洛复®有效治疗强迫症BogettoF,etal.EuropeanNeuropsychopharmacology2002(12)3:181–186相较于基线的Y-BOCS平均变化治疗时间(周)*与快速滴定组相比,p=0.004#与快速滴定组相比,p=0.008快速滴定组：5天内滴定至150mg/d(n=14)缓慢滴定组：15天内滴定至150mg/d(n=13)Y-BOCS：Yale-Brown强迫量表*#左洛复®组的平均Y-BOCS总分均值显著减少，且快速滴定组起效更快第十四页，共35页。左洛复®有效治疗惊恐障碍P=0.02有效无效＊有效：CGI-I临床整体印象-改善评分为1或2终点时惊恐障碍患者的有效率＊SheikhJI,etal.InternationalClinicalPsychopharmacology2000(6)15:335-342左洛复®治疗惊恐障碍患者有效率显著优于安慰剂安慰剂组(n=37)左洛复®组(n=115)左洛复®组剂量调整：50、100、200mg/d惊恐障碍第十五页，共35页。左洛复®对5-HT再摄取的抑制能力强IC50

值越小，对5-HT的再摄取抑制能力越强IC50值（nm)*HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-26*:IC50值（nm)：半数抑制浓度药理学参数尽管不能完全等同于临床疗效，但大体上可以反映疗效左洛复®帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰氟西汀第十六页，共35页。左洛复®有效控制与DA相关的症状或症候群拮抗5-HT引起的催乳素水平升高不影响注意力改善认知功能左洛复®对DA再摄取具有抑制作用Bolden-WatsonC,etal.LifeSci.1993(52)12:1023-1029.DRISRI第十七页，共35页。左洛复®对DA的再摄取具有抑制作用1.21.HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-262.GordonC,etal.Psychopharmacology(Berl)1998(137)2:201-2023.黄文国外医学精神病学分册第28卷第4期249-2524.SchmittJA，etal.JournalofPsychopharmacology.2002(16)3:207-214增加突触间隙多巴胺水平可以改善认知功能3不影响正常注意力4拮抗5-HT引起的催乳素水平升高2第十八页，共35页。左洛复®有效改善老年抑郁患者认知功能NewhousePA,etal.JClinPsychiatry.2000(61)8:

559-568数字替代试验#中患者相较于基线正确计数的变化#数字符号替换试验：包含视觉跟踪、编码和运动能力评分研究，用于测试认知功能水平相较于基线的平均变化0246810024681012双盲治疗时间(周)左洛复®组50-100mg/d(n=117)***氟西汀组20-40mg/d(n=119)P=0.019P=0.037第十九页，共35页。左洛复®是唯一对警觉性操作没有损害的SSRIsSchmittJA,etal.JPsychopharmacol.2002(16)3:207-214

Riedel,etal.JPsychopharmacol.2005(19)1:12-20治疗时间(天)**P<0.05,vs安慰剂*P<0.01,vs安慰剂治疗时间(天)0714161820222426**帕罗西汀组左洛复®组安慰剂组Mackworth钟表试验的正确反应计数17192123251815安慰剂组左洛复®组西酞普兰组**Mackworth钟表试验的正确反应计数****1-7天8-14天左洛复®50mg/d100mg/d帕罗西汀20mg/d40mg/d1-7天8-14天左洛复®50mg/d100mg/d西酞普兰20mg/d40mg/d与服用安慰剂相比，帕罗西汀会减少参与者的正确应答数，而左洛复®则不会产生明显影响1

与服用安慰剂相比，西酞普兰会减少参与者的正确应答数，而左洛复®则不会产生明显影响2

第二十页，共35页。左洛复®是唯一对催乳素水平无影响的SSRIsGordonC,etal.Psychopharmacology(Berl)1998(137)2:201-202左洛复®对男性或女性的催乳素水平均无影响时间(分钟)血浆催乳素水平(mlU/l)女性男性左洛复®组服药前左洛复®组50mg服药一周左洛复®组50mg服药三周不影响体重不影响性功能不影响月经不产生骨质疏松第二十一页，共35页。左洛复®对DA再摄取的抑制能力强IC50值（nm)**:IC50值（nm)：半数抑制浓度药理学参数尽管不能完全等同于临床疗效，但大体上可以反映疗效。左洛复®IC50

值越小，对DA的再摄取抑制能力越强帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰氟西汀

HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-26第二十二页，共35页。左洛复®有效控制σ-1受体相关的症状或症候群左洛复®对σ-1受体具有亲和力，对σ-1受体的亲和作用与以下方面相关：1.StahlSM,，etal.CNSSpectr.2005(10)4:319-3232.HayashiT，etal.PsychiatricTimes.2005.(22)113.HiramatsuM，etal.BrainResearch.2005.1057:72-80DRISRI左洛复®第二十三页，共35页。左洛复®治疗妄想型抑郁症疗效优于帕罗西汀ZanardiR,etal.AmJPsychiatry.1996(153)12:1631-1633有效率（%）P<0.003a伴有精神症状的所有抑郁症患者P<0.01a伴有精神症状的单相抑郁症患者有效=HAM-D<8及妄想体验值=0对符合DSM-Ⅲ-R*诊断标准的46例伴有精神症状的抑郁症患者进行的为期6周的随机，双盲，对照研究天数左洛复®组帕罗西汀组1-3天50mg20mg4-7天100mg40mg8-6周150mg50mga：ITT分析：是指意向性分析，是所有经随机化入组，至少服用过一次研究药物的人群，并至少又一次疗效评估的人。*：美国精神病学会制定的《诊断与统计手册：精神障碍》第三版的补充版。第二十四页，共35页。左洛复®可提高记忆，改善认知功能左洛复®治疗7天和14天后，言语流畅性测验成绩（正确单词数名）均显著性提高，改善记忆功能。SchmittJA,etal.JPsychopharmacol.2001(15)3:173-9.*P

<0.05与安慰剂比较左洛复®安慰剂帕罗西汀天数左洛复®组帕罗西汀组1-7天50mg20mg8-14天100mg40mg*n=24*基线值治疗7天治疗14天第二十五页，共35页。左洛复®与Sigma1受体有较高的亲和力NaritaN,etal.EurJPharmacol.1996(307)1:117-9Ki值反应受体亲和力，Ki值越低，亲和力越强左洛复®与Sigma-1受体具有独特的高亲和力，与疗效相关左洛复®帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰氟西汀对Sigma1受体的Ki值(nm)第二十六页，共35页。受体是不是越多越好？帕罗西汀M-ACHNOSNRISRI喻东山，高振忠，精神科合理用药手册2005，8:4-520-2326-27218-219周泉生，阮长耿.一氧化氮及其合成酶异常与疾病[J].生理科学发展史.1995(26)2:169-171侯沂，舒良.现代精神病学诊疗手册.1995.(9)1:277沈渔邨精神病学北京医科大学出版社2002年9月第1版p265彦方李舜伟新编临床精神药理学中国协和医科大学出版社1998年7月第1版p89杨世杰全国高等医药教材建设研究会规划教材药理学2001年8月第1版p27受体/泵作用SRI5-HT再摄取抑制，发挥抗抑郁，抗焦虑作用1NOS可损害性功能，抑制生理性射精2NRINE再摄取抑制，引起震颤，心动过速，失眠，增强NE加压作用，导致勃起和射精障碍3M-ACH口干，心动过速，视力模糊，青光眼，便秘，尿潴留，性功能障碍，认知功能损害4CYP2D6影响经此酶代谢的其它合用药物的血药浓度5.6CYP2D6第二十七页，共35页。帕罗西汀相关受体导致相关不良反应震颤射精障碍性高潮障碍排尿困难心悸便秘性欲下降Aberg-WistedtA，etal.JClinPsychopharmacol.2000(20)6:645-52一项为期6个月随机开放研究，左洛复®与帕罗西汀治疗抑郁症，结果显示帕罗西汀各项不良反应发生率均高于左洛复®不良反应发生率(%)左洛复®帕罗西汀组50-150mg/d(n=176)组20-40mg/d(n=177)**P≤0.05*P≤0.01†P≤0.1*****††第二十八页，共35页。受体是不是越少越好？艾司西酞普兰SRI受体/泵作用SRI5-HT再摄取抑制，发挥抗抑郁，抗焦虑作用喻东山，高振忠，精神科合理用药手册2005，8:4-520-2326-27218-219第二十九页，共35页。艾司西酞普兰的药物相互作用堪忧草酸艾司西酞普兰说明书第三十页，共35页。艾司西酞普兰易发生药物相互作用，归咎于CYP2C19为主要代谢酶CYP2C19*17增加艾司西酞普兰治疗失败的风险,纯合子CYP2C19*17患者的艾司西酞普兰血清浓度最低CYP2C19*17/*17艾司西酞普兰血清浓度(nM/mg/d)CYP2C19*1/*17CYP2C19*1/*1CYP2C19*17/defCYP2C19*1/defCYP2C19def/def※※§※§§§§P值均为与CYP2C19*1/*1亚组的比较：※P<0.01,※※P=0.13,§P=0.072，§§P<0.001RudbergI

,etal.ClinPharmacolTher.2008(83)2:322-7CYP2C19为艾司西酞普兰主要代谢酶第三十一页，共35页。•无或极小的影响(<20%)*；+轻度影响(20%-50%)*；++中度影响(50%-150%)*；+++重大影响(>150%)**该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比％美国门诊抑郁诊治指南第二版中对于抗抑郁药对P450酶影响的比较SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitionerSSRIs药物中左洛复®对P450酶的影响小，不影响合并用药CYP1A2CYP2D6CYP2C9/10CYP2C19CYP3A3/4左洛复®•+•••西酞普兰•+•••帕罗西汀•+++•••氟伏沙明+++•—+++++氟西汀•+++++++++第三十二页，共35页。小结人们对受体机制的关注，为抑郁症的预防与治疗提供新思路和新途径抑郁症的单胺假说指出，大脑中单胺类神经递质水平低下可诱发抑郁症抑郁症症状或症候群与单胺假说中5-HT、DA、NE等各神经递质相关目前治疗抑郁症的主要药物中，国内外指南推荐SSRIs作为抑郁症治疗的最佳用药SSRIs类药物的神经生物学共性，在突触间隙选择性抑制了5-羟色胺的再摄取及其包括更多临床价值的受体/泵左洛复®——临床上广泛应用的SSRIs类药物左洛复®有效控制与