第2章药物毒物代谢动力学

毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物第一页，共52页。（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一，主要在小肠内进行。影响消化道对药物吸收速度的因素：1.药物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.胃肠道局部的pH4.药物在胃肠道各部位的停留时间5.胃肠道的吸收面积和吸收能力6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛一、吸收（absorption）第二页，共52页。胃肠道血液（二）经呼吸道吸收

气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。鼻咽支气管肺泡药物第三页，共52页。药物通过皮肤吸收的机制1.单纯扩散2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响药物通过皮肤吸收的因素1.药物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（三）经皮肤吸收第四页，共52页。不同部位皮肤的吸收能力1.黏膜2.阴囊3.眼皮4.脸5.前胸及后背6.上臂及大腿7.前臂及小腿8.手背及脚背9.手掌及脚掌10.指(趾)甲第五页，共52页。（四）注射吸收静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。第六页，共52页。药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。二、分布（distribution）（一）分布容积(distributionvolume)体内药物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution)

A：体内药物总量C：平衡时血药浓度第七页，共52页。1.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）影响转运、无药理活性可逆性不同药物与血浆蛋白结合率不同（二）药物（毒物）在组织中的储存第八页，共52页。2.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子第九页，共52页。3.药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物第十页，共52页。（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers第十一页，共52页。药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化（Biotransformation）

1.药物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑

等第十二页，共52页。2.药物在体内转化的两个步骤：

I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：

（1）毒性降低和极性增加

（2）产生毒性代谢物第十三页，共52页。专一性酶如ChE非专一性酶（细胞色素

P450药物代谢酶系，CYP450）

生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：第十四页，共52页。CYP2D6家族亚家族酶细胞色素

P450药物代谢酶系，CYP450是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。第十五页，共52页。Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

e¯

e¯

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）细胞色素

P450催化物质循环第十六页，共52页。药物RH在细胞色素

P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+第十七页，共52页。四、排泄（excretion）药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁第十八页，共52页。191.经尿液排泄①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌，同类药物之间有竞争性，如丙磺舒和青霉素肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）第十九页，共52页。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救尿液pH值对药物排泄的影响第二十页，共52页。肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。2.经胃肠道及胆汁排泄第二十一页，共52页。223.经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等4.经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等5.经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。第二十二页，共52页。第二节毒物代谢动力学在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。第二十三页，共52页。(1)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明

引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；(2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预

测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床

剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。一、药物毒代动力学的研究目的第二十四页，共52页。二、毒代动力学模型(Kineticmodel)动力学模型经典毒代动力学模型ClassicalTtoxicokinetics生理毒代动力学模型Physiologicaltoxicokinetics第二十五页，共52页。房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分布速率差异，将机体分为若干房室。动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)（一）经典动力学模型Classicaltoxicokinetics第二十六页，共52页。一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为周边室。三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快慢之分。第二十七页，共52页。28一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除一室模型计算公式：第二十八页，共52页。29二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除第二十九页，共52页。30

二室模型计算公式：C=Aet+Be-tC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303A+B

第三十页，共52页。毒物代谢动力学参数（1）速率常数：零级动力学、一级动力

学和非线性动力学（2）表观分布容积（Vd）（3）半衰期(t1/2)（4）药时曲线下面积(AUC)（5）峰浓度和达峰时间（6）血浆清除率(CL)第三十一页，共52页。hrs

Plasmaconcentration

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）AUC

曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve

第三十二页，共52页。(二)生理毒代动力学模型

生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。第三十三页，共52页。生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。第三十四页，共52页。根据毒代动力学研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种实验需要选择合适的实验动物。三、毒代动力学研究实验设计1.动物选择

第三十五页，共52页。2.确定剂量水平以达到合适的中毒量

毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。

(1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。

(2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。

(3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。第三十六页，共52页。以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原形药物和(或)其相关代谢产物量(AUC和Cm)。如果新给药途径引起人AUC和(或)Cm的增加，或有生物转化通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。3.给药途径第三十七页，共52页。样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。4.样本种类和采样时间点选择第三十八页，共52页。将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和检测基质(生物体液或组织)。研究方法对被测药物应是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。5.分析方法第三十九页，共52页。6.代谢产物的测定

药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：

(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产

物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；

第四十页，共52页。7.数据的统计评价

所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算以及变异性的测定，在某些情况下，个体动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。第四十一页，共52页。8.报告

指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。第四十二页，共52页。四、毒代动力学研究的特殊问题1.单剂量毒性研究通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。第四十三页，共52页。2.重复剂量毒性研究方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。第四十四页，共52页。3.遗传毒性研究

当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。第四十五页，共52页。4.致癌研究(1)预试验确定剂量范围:为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究未包括的种属和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。(2)主体研究:处理方案和种属的选择，应尽可能根据已在大鼠和小鼠进行的药代动力学和毒代动力学资料。通过监测确保在主体研究中，中毒量与独立的或特定剂量范围研究中得到的动力学过程一致。这种监测仅适用于少数研究，但6个月后没有必要再继续进行。第四十六页，共52页。

5.生殖毒性研究

生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。第四十七页，共52页。(1)生育能力研究：可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研究是否需要监测将取决于采用的剂量方案和从受试种属上获得有价值的早期资料。(2)孕期和哺乳期动物研究：给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动力学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物和非怀孕动物动力学差异存在的可能性。第四十八页，共52页。毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒