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结肠癌辅助化疗的历史简介5-FU/LV优于5-FU/lev,Lev不是必须5-FU/LV:6个月不劣于12个月LV:高剂量与低剂量类似,但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似19601990199820012002开始探索肠癌辅助化疗的临床应用辅助化疗进入5-FU时代术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后5-FU时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究(贝伐单抗、西妥昔单抗)FU化疗获益:老年人与年轻人均可获益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.
1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.第一页,共43页。结肠癌的规范化治疗:临床病理分期适用分期系统UICC/AJCCTNM分类法(2010年第七版)T分期Tx
原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌:局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下,或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b
肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构
N分期Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N2
有4枚以上区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植,无区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第二页,共43页。结肠癌的规范化治疗:临床病理分期M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位(如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结)M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0
T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0
T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0
T2-T3N2aM0
T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0
T3-T4aN2bM0
T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第三页,共43页。III期结肠癌辅助化疗的指南变更(药物、方案)Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择内容第四页,共43页。Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更(药物、方案)Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择第五页,共43页。Ⅱ期结肠癌辅助化疗的探讨争议&共识Ⅱ期结肠癌辅助化疗有获益吗Ⅱ期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗Ⅱ期结肠癌辅助化疗有那些预测因素第六页,共43页。NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者:临床研究/观察高危患者:考虑治疗,氟尿嘧啶类±奥沙利铂中低危患者:考虑治疗选择氟尿嘧啶类±奥沙利铂方案(2B推荐),或者临床研究/观察高危患者:考虑治疗,氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察,2A类证据中低危患者:考虑治疗,删除奥沙利铂,仅氟尿嘧啶类单药,2A类证据,或者临床研究/观察高危患者:考虑治疗,氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察,2A类证据中低危患者:考虑临床研究/观察,或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药,2A类证据高危患者:考虑治疗,氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察,2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂,并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2009年2013年第七页,共43页。ACCENT20,898患者汇集分析设计2009年,ACCENT(AdjuvantColonCancerEndpoints)数据库发表了一项大型汇集分析,综合了1978-1999年期间全球18个试验,共计20,898例患者;其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗,其他研究对比了不同的FU/LV方案。Sargentetal.JCO2009;27:872-877.第八页,共43页。ACCENT20,898患者汇集分析显示:
辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存
1.00.20.0StageIIStageIIIFollow-up(years)Surgeryalone:66.8%Surgery+FU-based
chemotherapy:72.2%Surgeryalone:42.7%Surgery+FU-based
chemotherapy:53.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 81.00.20.0∆=5.4%
p=0.026 0 1 2 3 4 5 6 7 8∆=10.3%
p<0.00018-yearOS8-yearOSSargentetal.JCO2009;27:872-877.第九页,共43页。MOSAIC研究设计随机分组(ITT,n=2,246)未治疗(n=13)未治疗(n=14)按计划治疗(n=1,107)按计划治疗(n=1,108)(B)1名LV5FU2组患者接受了奥沙利铂治疗(A)3名FOLFOX4组患者仅接受FU治疗接受治疗的患者(安全集)(n=1,108)接受治疗的患者(安全集)(n=1,111)Andréet
al.JCO2009;27:3109-16主要研究终点:DFS次要研究终点:安全性,OS一项大型国际性III期临床研究II/III期结肠癌患者,已手术完全切除第十页,共43页。2006年MOSAIC试验初步结果与QUASAR研究显示:辅助化疗使II期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.006121824603036424854EventsFOLFOX4 304/1123(27.1%)LV5FU2 360/1123(32.1%)HR[95%CI]:0.80[0.68–0.93]p=0.003MOSAIC初步结果1.Datacut-off:June2006.2.QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29QUASAR研究结果DFS(月)△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)p=0.008HR0.82(95%CI0.70–0.95)
1.0OS(年)生存率(%)012345678910大型随机对照研究3239名根治性切除后的肠癌患者,91%为II期第十一页,共43页。1.00.20.0StageII
∆=3.8%2009年MOSAIC试验公布5年DFS亚组分析显示:
只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258
StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危II期:82.3%vs74.6%HR=0.72(∆=7.7%)Andréet
al.JCO2009;27:3109-160123456StageIII
∆=7.5%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐第十二页,共43页。2012年MOSAIC试验公布最终结果:
II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,
et
al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危Ⅱ期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字第十三页,共43页。ESMO共识推荐与NCCN不尽相同Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516Ⅱ期,低危:不常规推荐化疗,如化疗,则选氟尿嘧啶单药Ⅱ期高危,推荐化疗,氟尿嘧啶类±奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)第十四页,共43页。Ⅱ期辅助化疗的风险评估
MMR(DNA错配修复基因)检测2010年:如果考虑氟尿嘧啶单药治疗,推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好,不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年:<50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR第十五页,共43页。MSI-H(微卫星高度不稳定)的
II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI(微卫星不稳定):5-FU无获益MSS(微卫星稳定):5-FU能获益第十六页,共43页。MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效经治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益,反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.研究纳入5项已完成的随机临床研究(FFCD8802;NCCTG78-78-52;NCCTG87-46-51;INT0035;GIVIO)的II/III期结肠癌患者457人,测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子。HR:2.30()p=0.09第十七页,共43页。ESMO共识:MMR的疗效预测价值不明Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治疗决策时,MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。第十八页,共43页。小结:II期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗,目前有争议,尚无数据在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视第十九页,共43页。III期结肠癌辅助化疗的指南变更(药物、方案)Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择III期结肠癌辅助化疗的指南变更第二十页,共43页。氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2005年5-FU/LV(1类证据)卡培他滨2006年基于铂类联合的研究,Ⅲ期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类第二十一页,共43页。氟尿嘧啶单药方案推荐的变更2005年推荐的方案5-FU/LV(1类证据)RoswellParkMayoMayo(HDLV)卡培他滨2010年推荐方案的变更保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案(deGramont)第二十二页,共43页。卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年:卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2012年:基于X-ACT最终结果,删除以上表述第二十三页,共43页。卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2014年:卡培他滨单药作为辅助治疗推荐NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第二十四页,共43页。ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516静脉5-FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管,只要可行,应列为首选第二十五页,共43页。氟尿嘧啶单药之间的比较:DFSOSGERCOR研究:持续静脉输注vs静脉推注——
5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andréetal,JClinOncol2007;25:3732-3738.Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究:卡培他滨vs.5FU/LV——卡培他滨疗效非劣效于5-FU/LV:DFSOS一项国际多中心,开放性,随机对照研究,1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者,随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。一项2×2因子,随机对照研究,1996年9月至1999年11月纳入905名II/III期结肠癌患者,随机接受LV5FU2(每月两次)或mFU/LV(每月一次),24周或36周辅助化疗。研究主要终点是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%第二十六页,共43页。X-ACT多元分析:
X单药较5-FU/LV生存获益更优Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.变量DFSHR(95%CI)pOSHR(95%CI)p年龄1.002(0.995-1.009)0.60431.010(1.001-1.019)0.0238性别(女性
vs.男性)0.775(0.672-0.894)0.00050.770(0.654-0.908)0.0018局部淋巴结(PN1vs.PN0,PN2,PNx)0.621(0.536-0.718)<0.00010.577(0.489-0.689)<0.0001基线CEA(低于
vs.高于正常上限)0.426(0.345-0.525)<0.00010.401(0.320-0.503)<0.0001手术至随机时间(天)1.003(0.996-1.009)0.41661.004(0.997-1.012)0.2418治疗效果(卡培他滨vs.5-FU/LV)0.849(0.739-0.976)0.02120.826(0.705-0.971)0.0203第二十七页,共43页。X-ACT:HFS与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局未出现HFS者生存情况与FU/LV相当FU/LVHFS与生存结局无关第二十八页,共43页。小结:III期结肠癌辅助化疗整体指南变更Ⅲ期结肠癌能从辅助化疗显著获益,是绝对适应证,如无禁忌,应优先考虑术后辅助化疗氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石静脉5-FU的使用,应首选持续静脉输注,但需静脉置管,不便利并存在相关风险;口服卡培他滨疗效非劣效于静脉推注5-FU/LV,安全性良好,方便使用,无需静脉置管;口服卡培他滨方案是Ⅲ期结肠癌辅助化疗的推荐方案应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择,只要条件许可,应考虑优先使用含卡培他滨的方案。第二十九页,共43页。Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更III期肠癌辅助化疗的指南变更(药物、方案)老年人辅助化疗的选择老年辅助化疗的选择第三十页,共43页。老年人辅助化疗的探讨争议&共识老年人辅助化疗能有获益吗?奥沙利铂联合化疗在老年人同样能获益吗?老年III期结直肠癌辅助化疗方案选择第三十一页,共43页。老年患者同样能从辅助化疗中获益7个试验汇集分析,结果:年龄与疗效间无明显关系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70岁)5-FU+Lev/LVvs单纯手术年龄≤70岁年龄>70岁无复发生存率(%)无复发生存率(%)第三十二页,共43页。一项回顾性分析探讨
75岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回顾性研究数据来自4个主要数据库(SEER医保,NYSCR,NCCN预后数据库,CanCORS)共有2004〜2007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用,并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四个大型随访数据库病例:the
SEER
program
cancer
registry
(SEER-Medicare)the
New
York
State
Cancer
Registry(NYSCR)the
National
Comprehensive
Cancer
Network
(NCCN)
Outcomes
Databasethe
Cancer
Care
Outcomes
Research
&
Surveillance
Consortium(CanCORS)第三十三页,共43页。75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER:配对OSn=4226NYSCR:配对OSn=998NCCN:未配对OSn=144术后时间(月),+30天HR95%CI
HR95%CI
HR95%CI
SEER:医疗保险数据库NYSCR:纽约州癌症登記NCCN:美国国家综合癌症网络第三十四页,共43页。MOSAIC最终结果:≥70岁者奥沙利铂无生存获益Tournigand,
et
al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.663第三十五页,共43页。2012年ASCO讨论认为:
老年患者推荐单药辅助化疗更合适≥70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天,每三周重复)第三十六页,共43页。Xeloda在老年患者中同样具有更优的生存获益趋势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%第三十七页,共43页。老年III期是否需要奥沙利铂:
2014年NCCN指南推荐方案增加备注70岁以上老年人,在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂,其生存获益尚未证实。(注:仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶)
NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第三十八页,共43页。ESMO指出:
老年人使用奥沙利铂联合方案需谨慎Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用奥沙利铂需谨慎可以用于生物学年龄年轻的老年人II期高危&III期>70岁:氟尿嘧啶类±奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)第三十九页,共43页。小结:老年人辅
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