难治性曲霉感染诊疗策略(附病例报道)

Dr.IgnazSemmelweis匈牙利医生伊格纳兹.塞麦尔维斯

IgnazPhilippSemmelweis(1818-1865)MedWelt.1981Dec25;32(51-52):1962-3.公元1847年他要求医生用漂白粉洗手，产褥热病人大幅减少

第一页，共61页。Nobelprizefor

Gerhard

Domagk

in1939fordiscoveryoftheantibacterialactivityof

prontosil.WiadLek.1968Jun15;21(12):1089百浪多息格哈德·多马克第二页，共61页。Onecase:女性，76岁，住院号：06551801主诉：“呼吸困难进行性加重7日，伴发热3天”入院入院时间：2014年4月2日12:10现病史：患者一周前在无明显诱因下开始出现运动后呼吸急促现象，呈进行性加重，在当地医院予以抗感染治疗后效果欠佳，3天前该患者开始出现发热现象，约39℃，并出现咯血及意识模糊现象，拟诊肺部感染，感染性休克收住急诊内科，入科后患者出现血氧饱和度进行性下降，最低达70%，故予以气管插管后转入我科进一步治疗。既往史：糖尿病，高血压病史20余年。第三页，共61页。2014年4月2日肺部CT检查（大结节状）第四页，共61页。急诊生化K4.05mmol/L,Na141.1mmol/L,CL113.0mmol/L,Ca1.46mmol/L,CREA148.4umol/LCO215.8mmol/L,AG17.30,GLU5.81mmol/L,ALB26.3g/L

2014年4月02日血常规检查结果第五页，共61页。血气分析+乳酸:PH7.272,PCO238.6mmHg,PO247.2mmHg,SBE-5.0mmol/L,Lac5.5mmol/L；BP：85/56mmHg痰及血培养及药敏实验，痰真菌培养（口腔+肺纤维支气管镜取痰）；抗核抗体全套滴度检查；ANCA检查；1,3-β-D-葡聚糖检查（G实验）；T细胞亚群检测。进一步完善相关检查：第六页，共61页。诊断问题：重症肺炎？感染性休克？肺部CT大结节状阴影的解读？病原微生物判断？经验性抗生素的选择？存在问题：第七页，共61页。必要条件：影像学资料出现新的浸润影同时满足下列两项或两项以上：发热白细胞升高或降低脓性痰敏感性为69%，特异性为75%AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416(IF=12.041)ATS/IDSA.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilatorassociated,andhealthcare-associatedpneumonia.肺部炎症诊断标准：第八页，共61页。临床肺部感染评分

(clinicalpulmonaryinfectionscore，CPIS)

指标：体温、血白细胞计数、痰液性状、X线胸片、氧合指数和半定量培养总分12分，一般以CPIS大于6分作为诊断标准敏感性为72%，特异性为85%，加上培养结果特异性为95%。AmRevRespirDis.1991

May;143(5Pt1):1121-9CPIS=6分第九页，共61页。Generalvariables(一般指标)DiagnosticCriteriaforSepsis（脓毒症诊断标准）IntensiveCareMed.2013Feb;39(2):165-228(IF=5.258)WBC=whitebloodcell;SBP=systolicbloodpressure;MAP=meanarterialpressure;INR=internationalnormalizedratio;aPTT=activatedpartialthromboplastintime.第十页，共61页。Hemodynamicvariables(血流动力学指标)Tissueperfusionvariables(组织灌注指标)Inflammatoryvariables(炎症指标)DiagnosticCriteriaforSepsis（脓毒症诊断标准）IntensiveCareMed.2013Feb;39(2):165-228(IF=5.258)第十一页，共61页。Organdysfunctionvariables(脏器功能不全指标)DiagnosticCriteriaforSepsis（脓毒症诊断标准）WBC=whitebloodcell;SBP=systolicbloodpressure;MAP=meanarterialpressure;INR=internationalnormalizedratio;aPTT=activatedpartialthromboplastintime.IntensiveCareMed.2013Feb;39(2):165-228(IF=5.258)第十二页，共61页。入科诊断：重症社区获得性肺炎；感染性休克；呼吸衰竭(Ｉ型)影像学及微生物学判断：1、细菌（社区获得性相关？）2、结核？3、卡氏肺孢子虫？4、转移性肿瘤？5、其他第十三页，共61页。病例一：住院号：6741099，男性，45岁，诊断：肺结核(抗酸杆菌阳性)第十四页，共61页。病例二：住院号：6362670，男性，22岁，诊断：卡氏肺孢子虫（六胺银染色法）第十五页，共61页。初始病原学判断：社区获得性细菌感染，真菌待排？病例三：门诊号：4117296，女性，55岁，诊断：肝癌肺转移（肝穿刺活检病理）第十六页，共61页。2014年4月03日T细胞亚群检查结果第十七页，共61页。2014年4月04日抗核抗体滴度及ANCA检查结果第十八页，共61页。1、一般治疗；2、纠正休克（留置CVP导管）；3、有创机械通气；4、镇痛镇静(Ramsay3-4)；5、抗感染治疗（亚胺培南西司他丁钠1.0g,q8h;替考拉宁注射液0.4g静脉滴注bid）。初始诊疗计划第十九页，共61页。4月03日4月04日4月055月06日5月07日5月08日5月09日第二十页，共61页。2014年4月03日普通痰培养+药敏检查结果第二十一页，共61页。痰培养检查结果（口腔）（微生物室电话报，4月04日下午3时）第二十二页，共61页。4月03日4月04日4月055月06日5月07日5月08日5月09日卡泊芬净+伊曲康唑AmJRespirCritCareMed.2011;183(1):96-128(IF=11.041)第二十三页，共61页。Itisaclinicalsyndromeinwhichfocalinfiltratesbeginwithsomeclinicalassociationofacutepulmonaryinfection(i.e.fever,expectoration,malaise,ordyspnea)anddespiteaminimumof10daysofantibiotictherapypatientseitherdonotimproveorworsenclinicallyorradiographicopacitiesfailtoresolvewithin12weeksoftheonsetofthepneumonia.Nonresolvingpneumonia（无反应性肺炎）CurrOpinPulmMed.2005May;11(3):247-52(IF=3.119)Failuretorespondtoantimicrobialtreatmentwasclassifiedasnonrespondingorprogressivepneumonia.Nonrespondingpneumoniawasdefinedaspersistingfever＞38℃and/orclinicalsymptoms(cough,expectoration,dyspnea)afteratleast72hofantimicrobialtreatment.Antimicrobialtreatmentfailuresinpatientswithcommunity-acquiredpneumonia:causesandprognosticimplications第二十四页，共61页。

重新考虑诊断--是另一种疾病表现为肺炎？血管炎？你错误处理了病原体？例如按照常规菌进行治疗，但结核分枝杆菌，真菌，或卡氏肺孢子虫？错误的药物治疗正确的病原体？例如，MRSA而没有接受万古霉素或利奈唑胺。诱因无法去除，如肺癌引起支气管的阻塞？忽略了一个未引流或转移性化脓性病灶，如脓胸，脑脓肿，感染性心内膜炎，或骨髓炎吗？药物热ProgressiveandnonresolvingpneumoniaConsiderationswhenapatientwithcommunity-acquiredpneumoniaisnotimprovingCurrOpinPulmMed.2005May;11(3):247-52(IF=3.119)第二十五页，共61页。BecauseinvasionofthelungparenchymabyCandidaspecieswithresultingCandidapneumoniaisarareevent,controversysurroundsthisentity.Infact,theisolationofcandidalspeciesfromrespiratorysecretionsismostoftennotclinicallysignificant.AmJRespirCritCareMed.2011;183(1):96-128(IF=11.041)AtMemorialHospitalandNewYorkHospital,30patients.TheCandidapulmonarydiseaseappearedtobesignificantclinicalfactorinonlythreecases.PulmonarydiseasecausedbyCandidaspecies.AmJMed.1977Dec;63(6):914-25.Todate,fewdataareavailableontheCandidaspeciesthatcausePC,Itisofnotethatinourseries,thevariousnon-albicansspeciesofCandidadidnotappeartobemorelikelytocausePCthanisCandidaalbicans.Pulmonarycandidiasisinpatientswithcancer:anautopsystudy.ClinInfectDis.2002Feb1;34(3):400-3.Epub2001Dec17.AnofficialAmericanThoracicSocietystatement:Treatmentoffungalinfectionsinadultpulmonaryandcriticalcarepatients.第二十六页，共61页。痰培养检查结果（纤维支气管镜，微生物室电话报，4月06日下午5时）院微生物室：土曲霉第二十七页，共61页。ImagingfindingNo.(%)ofpatients(N=235)Macronodule(≥1cmindiameter)（大结节）222(94.5)Halosign（晕轮征）143(60.9)Consolidation（团块状）71(30.2)Macronodule,infarctshaped（大结节，栓塞形状）63(26.8)Cavitarylesion（腔洞性病灶）48(20.4)Airbronchograms（空气支气管征）37(15.7)Clustersofsmallnodules(!1cmindiameter)（小结节集群）25(10.6)Pleuraleffusion（胸腔积液）25(10.6)Aircrescentsign（空气半月征）24(10.2)ImagingfindingsinpatientswithinvasivepulmonaryaspergillosisMostpatientspresentedwithamacronoduleand/orhalosignainthisstudyofIPA.大多数IPA影像学表现为大结节或和晕轮征。ClinInfectDis.2007Feb1;44(3):373-9(IF=9.374)第二十八页，共61页。Invasive

aspergillosis

intheICU:anemergingdiseaseIntensiveCareMed.2007Oct;33(10):1679-81(IF=5.258)曲霉的发生率0.3-15%死亡率为59-95%之间第二十九页，共61页。JAMA.2009Dec2;302(21):2323-9(IF=29.978)InternationalstudyoftheprevalenceandoutcomesofinfectioninICUEPICII：全球各地在ICU感染类型分布第三十页，共61页。Prevalenceofthefivemostcommoninvasivefungalinfectionsidentifiedatautopsyinpatientswithhaematologicalmalignanciesovera20yearperiodMycoses.2013

Nov;56(6):638-45(IF=1.278)Epidemiologyandsitesofinvolvementofinvasivefungalinfectionsinpatientswithhaematologicalmalignancies:a20-yearautopsystudy第三十一页，共61页。TrendsinmicrobiologicallyorhistologicallydocumentedaspergillosisEpidemiologyandsitesofinvolvementofinvasivefungalinfectionsinpatientswithhaematologicalmalignancies:a20-yearautopsystudyAspergillusfumigatus=烟曲霉；A.terreus=土曲霉；A.flavus=黄曲霉；Fusarium=镰刀菌；Mucorales=毛霉菌Mycoses.2013

Nov;56(6):638-45(IF=1.278)第三十二页，共61页。Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsincriticallyillpatientRevEspQuimioter.2013Jun;26(2):173-88(IF=0.836)Aspergillusfumigatusisthemostfrequentspeciesisolatedininvasiveaspergillosis(80–90%)烟曲霉是最常见的侵袭性曲霉病（80–90%）。whiletherehasbeenatrendoverthelastfewyearsforanincreasingincidenceofnonfumigatusspecies,especiallyAspergillusflavusandAspergillusterreus.在过去几年，黄曲霉和土曲霉的发病率越来越高。第三十三页，共61页。AmJRespirCritCareMed.2004;170:621-625(IF=11.041)InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancy约半数患者没有恶性肿瘤等基础病，COPD成为主要危险因素；ICU气道分离出曲霉菌无论定植或感染，均为不良预后的指标。1850名ICU患者有127(6.7%)名感染曲霉菌第三十四页，共61页。主观因素作案特征作案人直接证据罪犯++++疑罪人+++-犯罪嫌疑人++--ClinInfectDis.

2002Jan1;34(1):7-14(IF=9.374)补充诊断：重症社区获得性肺炎（侵袭性肺曲霉病）；感染性休克；呼吸衰竭(Ｉ型)第三十五页，共61页。宿主因素临床特征微生物学组织病理学拟诊临床诊断确诊高危预防性治疗经验性治疗病原治疗抢先治疗第三十六页，共61页。IA一线治疗失败的患者需行挽救治疗，挽救治疗指南建议：①首日静脉卡泊芬净70mg,后50mg/d静脉用药,或静脉米卡芬净100-150mg/d直至病情改善，序贯口服伏立康唑或口服伊曲康唑直至疾病治愈。②初始口服泊沙康唑200mg,每日4次,疾病稳定后400mg,每日2次口服。AmJRespirCritCareMed.2011;183(1):96-128(IF=11.041)ATSstatement:Treatmentoffungalinfectionsinadultpulmonaryandcriticalcarepatients

2011年美国胸科学会成人呼吸与重症监护患者真菌感染治疗指南第三十七页，共61页。全球首例病例报道治疗方案：两性霉素B(累计剂量1200mg)和外科清创治疗无效后,改用泊沙康唑每次200mg,一日4次,治疗一周后效果显著。Mucormycosis(Zygomycosis)inaHeart-KidneyTransplantRecipient:RecoveryafterPosaconazoleTherapy治疗前治疗后ClinInfectDis.2003Jun1;36(11):1488-91(IF=9.374)第三十八页，共61页。Drugs.2007;67(11):1567-601(IF=4.633)

Invasiveaspergillosis:epidemiology,diagnosisandmanagementinimmunocompromisedpatientsPosaconazoleisaneffectivealternativeforpatientswithinvasiveaspergillosisrefractorytoconventionaltherapy.泊沙康唑对传统药物难治的侵袭性曲霉菌病有效，可作为一种治疗选择。Survivalratesat30days(74%)andattheendoftherapy(38%)weresignificantlyhigheramongposaconazole-treatedpatientsthanamongcontrols(49%and22%,respectively).研究人员报道，泊沙康唑治疗的患者30天内生存率（74%）及治疗终点生存率（38%）均显著高于对照组30天内生存率（49%）及治疗终点生存率（22%）。第三十九页，共61页。Posaconazole:whenandhow?Theclinician'sviewMycoses.2012Mar;55(2):110-22(IF=1.278)

ResultsofPhaseIIIclinicaltrialsandcase/seriesreportsindicatethatposaconazoleiseffectiveintreatingoesophagealcandidiasis,includingazole-refractorydisease,andotherIFIrefractorytostandardantifungaltherapies.三期临床试验表明,泊沙康唑能够治疗包括唑类难治性疾病，以及其他难治性真菌感染第四十页，共61页。Significantlyfewerpatientsintheposaconazolegrouphadinvasiveaspergillosis,andsurvivalwassignificantlylongeramongrecipientsofposaconazolethanamongrecipientsoffluconazoleoritraconazole.在泊沙康唑组，在治疗侵袭性曲霉病患者时，能够延长生存期，和伏立康唑或伊曲康唑相比较时。

AnofficialAmericanThoracicSocietystatement:Treatmentoffungalinfectionsinadultpulmonaryandcriticalcarepatients.AmJRespirCritCareMed.2011;183(1):96-128(IF=11.041)第四十一页，共61页。泊沙康唑临床主要用于顽固性侵袭性真菌感染(IFI)的挽救治疗真菌种类总有效率（%）真菌种类总有效率（%）接合菌病54镰刀菌病46假性阿利什利菌病43暗色丝孢霉病80组织胞浆菌病100顽固性念珠菌感染48顽固性球孢子菌病69隐球菌感染48黄色酿母菌病和足菌病82双相型真菌感染85RevRecentClinTrials.2011Sep;6(3):204-19

Posaconazole:anewantifungalweapon第四十二页，共61页。-无活性;±可能有活性;+有活性，作三线用药（至少临床有效）;++有活性，二线用药(临床作用稍差）;+++有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉-++++++++++++黄曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-镰刀菌属-±++++-++尖端赛多孢子菌--++++++±±接合菌纲(如毛霉)-±-+++-+++体外抗真菌活性－曲霉菌和其它真菌2013第43版热病-桑福德抗微生物治疗指南第四十三页，共61页。Molecules.2014Jan17;19(1):1085-119(IF=2.428)

Invasive

fungalinfections

inthe

ICU：howtoapproach，howtotreat注：S=敏感，SDD=剂量依赖性敏感，R=耐药，I=中度敏感第四十四页，共61页。Forrefractorydisease,posaconazole,itraconazole,voriconazole,orAmBsuspensionisrecommended.2009美国传染病学会:对于难治性真菌感染，推荐使用泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑及二性霉素B脂质体。ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35(IF=9.374)

Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica下一步调整治疗方案：单用还是联合？第四十五页，共61页。LiposomalamphotericinBhasbecomethetherapeuticagentofchoice.两性霉素B在治疗接合菌已成为首选的治疗药物。PosaconazoleisaneworallyadministeredtriazoleantifungalandthefirstmemberofthisclasstohavecomparableinvitroactivitytoamphotericinBagainstmostzygomycetes.泊沙康唑是一种新型口服给药的三唑类抗真菌药，在治疗接合菌方面有类似的体两性霉素B的作用。Afurtherconsiderationiscombinationantifungaltherapy,therearecasereportsthatdescribesuccessfuloutcomeswithcombinationsofliposomalamphotericinBwitheithercaspofunginorposaconazole,wheresingleagenttherapyhadfailed.报告表明,脂质体两性霉素B联合卡泊芬净或泊沙康唑可成功治疗单药治疗失败的曲霉感染患者。治疗曲霉病:两性霉素B、泊沙康唑或两者联合?JAntimicrobChemother.2008;61Suppl1:i35-40(IF=5.338)

但唑类联合两性霉素B存在争议，因唑类可影响两性霉素B的结合位点而降低抗菌效能。第四十六页，共61页。Clinical

outcomes

of

lung-transplant

recipients

treated

by

伏立康唑

and卡泊芬净combination

inaspergillosis.Weshowedthatamedianof12.3dayswasrequiredforvoriconazoletoreachhighenoughbloodlevels卡泊芬净combinationwith伏立康唑providescoveragainstAspergillusinfectionduringtheperiodwhenvoriconazolemaybeat亚治疗水平withgoodtolerabilit。12.314.98.3JClinPharmTher.2010Feb;35(1):49-53(IF=2.104)卡泊芬净可增加细胞的通透性,因此有利于两性霉素B和唑类穿过细胞壁。第四十七页，共61页。4月03日4月04日4月054月06日4月07日4月08日4月09日卡泊芬净+伊曲康唑卡泊芬净+泊沙康唑气管切开第四十八页，共61页。4月10日4月11日4月12日4月13日4月14日4月15日4月16日SBT/脱机第四十九页，共61页。4月06日4月16日泊沙康唑临床治疗有效第五十页，共61页。2014年4月14日血常规检查结果第五十一页，共61页。2014年4月19日痰真菌培养检查结果第五十二页，共61页。2014年4月16日肺部CT检查（部分结节消失或变小淡化）一点遗憾：未能得到进一步的影像学资料（经济原因17日回当地医院治疗）第五十三页，共61页。宿主因素临床特征微生物学组织病理学拟诊临床诊断确诊高危预防性治疗经验性治疗病原治疗抢先治疗第五十四页，共61页