阿帕替尼在食管癌中应用

主要内容1晚期食管癌治疗概况

阿帕替尼治疗晚期食管癌Ahead-E301研究初步数据分析

阿帕替尼治疗食管癌典型病例

第一页，共20页。食管癌是中国特色癌种:以中晚期鳞癌为主2第6版临床肿瘤内科手册，2015年4月印刷；YangL,etal.IntJCancer.2008Sep15;123(6):1422-8.Trivers定义：食管是连接咽部与胃的一段管状器官。长于此处的恶性肿瘤即为食管癌。临床症状：进食不顺、吞咽困难。可以引起慢性消化道出血，导致贫血。晚期可出现食管气管瘘，引起咳嗽、发热。诊疗：初诊时多为中晚期（Ⅱ-Ⅳ期）。组织学分类中国欧美第二页，共20页。中国食管癌发病率排第五、死亡率第四3我国食管癌每年新发病例约29万人，约占全球50%。我国食管癌5年生存率：20.9%2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析，中国肿瘤2016年第25卷第1期2012年我国TOP5肿瘤发病率及病例数2012年我国TOP5肿瘤死亡率及死亡数第三页，共20页。NCCN指南——晚期食管癌以化疗为主食管癌确诊手术新辅助治疗化疗（一线）不可手术复发转移化疗（二线）以氟尿嘧啶为基础的放化疗；紫杉醇+卡铂、氟尿嘧啶+顺铂/奥沙利铂；等顺铂+氟尿嘧啶±多西他赛、依托泊苷+顺铂+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奥沙利铂等联合曲妥珠单抗（仅限HER2-neu过表达的腺癌患者）多西他赛、紫杉醇、伊立替康、雷莫卢单抗±紫杉醇（仅限腺癌）术后治疗复发转移手术以氟尿嘧啶为基础的放化疗。（仅限于胸段食管或胃食管结合部腺癌）围手术期治疗，手术前后各3个月。氟尿嘧啶+顺铂±依托泊苷食管癌NCCN指南2015.v3第四页，共20页。食管腺癌已有二线靶向治疗方案治疗方案ORR(%)DCR(%)PFS(m)OS(m)数据来源多西他赛24.046.0—5.2MedOncol.

2007;24(4):407-12.LancetOncol.

2014Jan;15(1):紫杉醇42.9——9.1JpnJClinOncol.

2009Apr;39(4):237-43伊立替康13.6—2.38.4JClinOncol.2013Dec10;31(35):4438-44.伊立替康+顺铂89.0—6.010.9Cancer.2010May15;116(10):2409-15.伊立替康+5-FU——3.16.5CancerChemotherPharmacol.2009Aug;64(3):455-62伊立替康+多西他赛——3.511.4AnnOncol.2009Jul;20(7):1242-8.雷莫芦单抗（腺癌）3.049.0—5.2Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9雷莫芦单抗+紫杉醇（腺癌）34.0（亚洲）93.0—9.6LancetOncol.2014Oct;15(11):1224-35.雷莫芦单抗在食管癌（腺癌）获得了较好的数据，OS达到了9.6月第五页，共20页。食管鳞癌尚无有效的靶向治疗6化疗大分子单抗药物类型腺癌鳞癌肿瘤类型小分子靶向无无曲妥珠单抗雷莫芦单抗紫杉醇+卡铂、氟尿嘧啶+顺铂/奥沙利铂、顺铂+氟尿嘧啶±多西他赛、依托泊苷+顺铂+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奥沙利铂、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、等。无第六页，共20页。食管癌的抗血管靶向治疗探索之路已开启靶向药物检索关键词pubmed结果Clinicaltrail结果阿帕替尼(esophaguscancer)ANDApatinib03舒尼替尼(esophaguscancer)ANDSunitinib27索拉非尼(esophaguscancer)ANDSorafenib04贝伐珠单抗

(esophaguscancer)ANDBevacizumab1116雷莫芦单抗(esophaguscancer)ANDRamucirumab21尼达尼布(esophaguscancer)ANDNintedanib00抗血管生成药物在食管癌方面刚刚起步，大多为小样本的II期研究第七页，共20页。阿帕替尼对食管癌的疗效初显DCR%=100%JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO635995.第八页，共20页。小结食管鳞癌是具有中国特色的瘤种，且目前尚无有效的靶向治疗方案。阿帕替尼已在Ⅰ期临床中对食管癌显示了初步疗效。阿帕替尼在食管鳞癌具有可能具有良好的开发前景第九页，共20页。Ahead-E301研究设计10随机、开放、单中心、剂量探索、Ⅱ期临床研究主要终点：PFS次要终点：OS、ORR研究中心：南京医科大学附属淮安第一医院研究者：陈小飞院长第十页，共20页。主要入选标准(与III期研究的比较)入选标准E301研究胃癌III期年龄18岁～75岁18岁～70岁患者食管鳞癌。至少有一个经治疗的可测量病灶（螺旋CT扫描长径≥10mm，符合RESCIST1.1版标准的要求）；晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描≥10mm，满足RECIST1.1标准）线数一线放化疗失败患者≥二线化疗失败患者ECOG评分0-10-1预计生存期≥12周≥12周既往治疗未经过分子靶向药物治疗。如果曾经接受化疗、放疗或手术，必须≥4周，且不良反应或伤口已完全恢复；接受亚硝基或丝裂霉素的间隔≥6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术≥4周，且伤口已完全愈合；第十一页，共20页。主要排除标准(与III期研究的比较)排除标准E301研究胃癌III期基础病经降压药物治疗无法获得良好控制的高血压患者；患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTC间期≥450ms）及按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全；心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%；患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有Ｉ级以上冠心病、Ｉ级心律失常（包括QTc间期延长男性＞450ms，女性＞470ms）及Ｉ级心功能不全；尿蛋白阳性的患者；消化道疾病具有明确的胃肠道出血顾虑（如局部活动性溃疡病灶，大便潜血++以上），6个月之内有消化道出血病史具有明确的胃肠道出血顾虑的患者抗VEGFR治疗接受过分子靶向治疗的患者接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼治疗者；既往病史无既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者。第十二页，共20页。E301研究整体近况13方案定稿伦理会启动会首例入组截止2016年2月28日，共入组患者17例（完成42.5%）数据收集于2016年2月28日已入组患者情况1例患者PR后脱落*1例初步评估后PR后因食管瘘退出第十三页，共20页。基线特征14特征500mg组（n=7）750mg组（n=7）合计（n=14）性别

男

女5261113年龄

中位值（岁）64.860.462.6转移病灶数量*≤2>2323466体力状况评分01432568多数患者为男性，中位年龄为62.6岁50%的患者转移灶数量＞2，750mg组偏多体力状况评分750mg组1分比例较高，体力情况较差第十四页，共20页。疗效评价15数据收集于2016年2月28日750mg（例）500mg（例）总体入组例数7714退出例数257PR224SD313FAS集DCR（%）71.442.950ORR（%）28.628.628.6PPS集DCR（%）100100100ORR（%）4066.657.1脱落率50%（以500mg为主），脱落原因大多与阿帕替尼无直接关系第十五页，共20页。疗效在数值上优于二线化药单药治疗16治疗方案ORR(%)DCR(%)PFS(m)OS(m)出处艾坦(750mg)40.0100——2月28日数据艾坦(500mg)66.6100——2月28日数据多西他赛24.046.0—5.2MedOncol.

2007;24(4):407-12.LancetOncol.

2014Jan;15(1):紫杉醇42.9——11.2JpnJClinOncol.

2009Apr;39(4):237-43伊立替康13.6—2.38.4JClinOncol.2013Dec10;31(35):4438-44.伊立替康+顺铂89.0—6.010.9Cancer.2010May15;116(10):2409-15.雷木卢单抗（腺癌）3.049.0—5.2Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9雷木卢单抗+紫杉醇（腺癌）30.0（亚洲）93.0%—9.6LancetOncol.2014Oct;15(11):1224-35.非头对头比较，尚需更大样本量的数据第十六页，共20页。剂量调整&安全性17500mg组750mg组喉咙肿痛0例1例食管梗阻脱落1例0例脚气0例1例骨髓抑制0例1例转氨酶升高0例1例咳嗽1例0例纵膈瘘1例0例不良事件发生情况目前入组的患者暂未出现剂量调整，说明患者耐受性良好。目前观察到的不良事件包括喉咙肿痛、食管梗阻、脚气、骨髓抑制、咳嗽、转氨酶升高，除食管梗阻为3级以外，其他均为1-2级的轻度不良事件。暂未记录到高血压、蛋白尿、手足综合症等阿帕替尼常见不良事件；第十七页，共20页。总结181、已入组数：已入组17例，可分析患者14例，750mg及500mg患者各7例；2、有效性数据：在7例已进行首次疗效评价患者中，PR4例，SD3例；3、安全性数据：不良事件发生率为35.7%；已观察到的不良事件为喉咙肿痛、食管梗阻、脚气、骨髓抑制和咳嗽；4、剂量：暂无患者进行过剂量调整；第十八页，共20页。典型病例192013年06月03日：食道癌根治术20