阿司匹林一级预防获益机制分析

目录12阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变/事件的全过程3抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制3阿司匹林：抗栓作用/抗栓外作用的内涵第一页，共44页。

血管是人体的重要组成部分，其结构与功能与人的整体健康密切相关。血管病变，主要是动脉粥样硬化病变，是心血管疾病共同的病理基础，可导致相应的靶器官发生病变。

高血压、高血脂、高血糖和吸烟等心血管危险因素导致动脉粥样硬化，最终引发心血管事件，包括心肌梗死、脑卒中等，具有很高的致死率和致残率。心血管危险因素:严重威胁人类的健康第二页，共44页。我国人群心血管危险因素控制不佳18岁以上超重者2.5亿18岁以上肥胖患者7000万18岁以上血脂异常患者2亿高血压患者约2亿糖尿病患者9240万吸烟者3.5亿被动吸烟者5.4亿数据来源2002年《中国城乡居民健康营养调查》《中国心血管病报告2010》

中国2型糖尿病指南（2010年版）第三页，共44页。炎症

高血压

糖尿病

血脂异常

吸烟

肥胖

早发冠心病家族史50岁以上动脉粥样硬化斑块血管重构氧化应激内皮受损血小板激活心血管事件动脉粥样硬化--心脑血管疾病的基础病变危险因素引发并存在于动脉粥样硬化全过程血流动力学变化平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖斑块内皮受损第四页，共44页。动脉粥样硬化的发病机制

血小板聚集和血栓形成学说血小板活化因子（PAF）增多血小板黏附和聚集于血管内膜释放：TXA2、PDGF、TGF-B、PF4、PAI等进一步引起内皮损伤和平滑肌细胞增生第五页，共44页。动脉粥样硬化形成机制

血小板聚集学说血小板激活→炎症→内皮受损→动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症TrendsCardiovascMed2004;14:18–22第六页，共44页。血小板激活引发炎症反应NEnglJMed2007;357:2482-94第七页，共44页。血小板激活参与动脉粥样硬化形成血小板激活引发动脉粥样硬化形成假设模型J.Clin.Invest.115:3378–3384(2005).第八页，共44页。血小板致炎症反应

参与AS不稳定斑块的形成血小板释放：chemokinefamily(IL-7)和TNFsuperfamily(CD40/ligand,LIGHT)血小板诱导：单核细胞/巨噬细胞，粒细胞和内皮细胞分泌TNF-a和chemokines（通过P-selectin激活上述细胞NF-kB而达成）血小板被激活：通过血小板表面的chemokine受体被激活后，本身表达更多的炎症介质血小板与炎症细胞形成恶性循环，在不稳定斑块的形成中起重要的作用第九页，共44页。动脉粥样硬化的发生机制

损伤-反应学说的建立

损伤-反应学说（1976-1986）1976年由RussellRoss提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两种途径：1、内皮损伤（一型损伤）-AS斑块形成；2、内皮完整（二型损伤，即功能受损）-AS斑块形成。实际上是动脉粥样硬化的炎症学说。1929-1999第十页，共44页。炎症导致和促进血管内皮细胞损伤F1000MedicineReports2011,3:5(doi:10.3410/M3-5)血管内皮细胞白细胞激活的白细胞粘附到血管内皮细胞通过一系列机制促进内皮细胞的损伤①促炎信号增加血管内皮细胞上粘附分子如E-选择素的表达，从而有利于内皮细胞“捕获”白细胞到血管壁；②白细胞沿内皮细胞滚动；③内皮细胞分泌的趋化因子激活白細胞整合素，这个过程将促进白细胞与内皮细胞之间紧密粘附；④白细胞向外迁移，进入内皮细胞组织E-selectin：E-选择素；IL-8：白细胞介素-8；MCP-1：单核巨噬细胞趋化因子-1；VCAM-1：血管细胞粘附分子；ICAM-1：细胞间黏附分子-1；第十一页，共44页。NO释放减少是内皮损伤的重要标志高血压糖尿病吸烟高血脂内皮受损血管收缩平滑肌增殖血小板聚集炎症G.Russoetal./VascularPharmacology38(2002)259–269第十二页，共44页。炎症反应内皮受损和内膜增厚Annu.Rev.Immunol.2009.27:165–97正常内膜很薄，一般分辨率下是观察不到的。病变部位由于内膜内含有巨噬细胞、泡沫细胞等，内膜会增厚。均直接参与炎症反应第十三页，共44页。平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化斑块

形成过程中的重要环节平滑肌细胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞通过促进促炎症介质(如单核细胞趋化蛋白、血管细胞粘附分子)产生而导致动脉粥样硬化的发生平滑肌细胞增殖，并从中膜迁移到内膜下形成纤维帽第十四页，共44页。

氧化应激诱导炎症反应参与AS的发生与发展1.CurrentHypertensionReviews,2009,5,40-482.TammyWolhuter.REVIEWOxidativeStress,InflammationandChronicDisease氧化应激1内皮功能障碍炎症动脉粥样硬化心血管事件炎症是氧化应激的表现形式之一

氧化应激诱导炎症介质（如粘附分子、白细胞介素等）的产生通路2第十五页，共44页。氧化应激与动脉粥样硬化高血压糖尿病吸烟血脂异常O2-·

↑

氧化应激血管内皮受损血管重构血小板聚集平滑肌细胞增殖炎症血管舒张功能的受损ROS生成酶(如黄嘌呤氧化酶、NADH/NADPH氧化酶、内皮一氧化氮合成酶(eNOS))NO·生物利用度↓氧化应激导致动脉粥样硬化机制CirculationResearch2000,87:840-844氧化四氢生物蝶呤（BH4)第十六页，共44页。危险因素介导炎症反应

参与动脉粥样硬化全过程第十七页，共44页。血栓形成是动脉粥样硬化的最终表现不稳定性心绞痛急性心肌梗死心血管源性死亡无临床症状出现临床症状内皮功能障碍积极地重塑NEnglJMed2005;352:2524-33第十八页，共44页。目录1.阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程，重点在内皮方面2.阿司匹林一级预防循证证据3.阿司匹林用于一级预防的指南推荐4.适宜人群：中高危12阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变/事件的全过程3抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制3阿司匹林：抗栓作用/抗栓外作用的内涵第十九页，共44页。阿司匹林抗血小板示意图GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素摄取第二十页，共44页。阿司匹林抑制COX-1不仅抗栓而且抗炎阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合，阻止血小板的活化及其释放反应。Rheumatology2010;49:ii18–ii23第二十一页，共44页。阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Circulation2002,106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30mg/L)治疗*P<0.001n=5第二十二页，共44页。阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应ChinMedJ2006;119(21):1808-1814利用高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化模型，评价阿司匹林对抑制动脉粥样硬化和炎症过程的有效性

将18只建立起动脉粥样硬化模型的新西兰雄兔随机分为三组：对照组，高胆固醇未治疗组，高胆固+阿司匹林治疗组。12周后，观察主动脉的病理学形态变化，同时对COX-2与巨噬细胞进行免疫组织化学分析。主动脉巨噬细胞染色部分主动脉COX-2染色部分A:高胆固醇未治疗组;B:高胆固醇+阿司匹林治疗组;C:对照组阿司匹林有效抑制巨噬细胞炎症反应和COX-2表达阿司匹林通过抑制COX-2活性，从而控制炎症介质的产生COX-2表达最强COX-2表达较弱未见COX-2表达 RAM-11表达最强RAM-11表达较弱未见RAM-11表达第二十三页，共44页。阿司匹林抑制高危病人的CRP表达

NewEnglandJofMedicine,1997;336:973-9713.9%33.4%46.3%55.7%入选内科医生健康研究中543例健康男性，测定其炎症反应标志物C-反应蛋白浓度P=0.02心梗发生相对风险≤0.550.56–1.141.15–2.10≥2.11根据CRP浓度分组（mg/L）第二十四页，共44页。阿司匹林抑制COX2而发挥抗炎作用

(经典的抗炎机制）COX-1生成COX-2产生胃黏膜小肠肾血小板炎症部位巨噬细胞滑膜内皮生理作用炎症反应内毒素细胞因子激素

激活抑制花生四烯酸生理性前列腺素类物质炎性前列腺素类物质炎症细胞因子第二十五页，共44页。阿司匹林新的抗炎作用机制示意图血小板花生四烯酸血栓素抗血栓血管花生四烯酸阿司匹林乙酰化物白细胞内皮细胞DiscoveryMedicine,4(24):470-475,2004阿司匹林触发15-epi-LipoxinA4(ALT)抗炎COX-2选择

性抑制剂抗炎阿司匹林触发15-epi-LipoxinA4(ALT)白细胞内皮细胞阿司匹林乙酰化物花生四烯酸阿司匹林抑制抗栓TXA2花生四烯酸血管血小板可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活第二十六页，共44页。阿司匹林的抗氧化作用CirculationResearch1998;82:1021-1022细胞内铁离子Ferritin表达上调阿司匹林(+)(-)(-)细胞损伤AS的发生铁离子触发氧化应激阿司匹林抗氧化：

抑制COX2

作为羟自由

基和超氧阴

离子的清道夫第二十七页，共44页。阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激动脉组织中丙二醛含量血清中丙二醛含量主动脉组织化学发光检测白细胞化学发光检测丙二醛含量和主动脉化学发光检测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%*19只新西兰雌兔分为三组:对照组(n=6):喂食典型的实验室食物0.5%chol组（n=7):喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5%chol+0.068%ASA组(n=6):喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物*与0.5%chol组相比，0.5%chol+0.068%ASA组斑块面积减少47%第二十八页，共44页。阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞增生Atherosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology2003;23:1345-1351MolecularCancerResearch2010;8:1188-1197E选择素阿司匹林×阿司匹林通过抑制E选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附，

而保护内皮细胞另，阿司匹林通过抑制血管紧张素Ⅱ对环氧合酶2的诱导,抑制平滑肌细胞的增生滚动粘附穿越内皮细胞（-）第二十九页，共44页。阿司匹林改善AS患者血管内皮功能Circulation.1998;97:716-720FVRI:股骨血管阻力指数FVRI=动脉压（mmHg)血流速度（cm/s)

入选14例冠状动脉粥样硬化患者和5例具有心血管危险因素患者，评估患者使用阿司匹林治疗前后对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱和非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠引起的内皮功能的作用

动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善显著

血管阻力指数随剂量的增加而降低

当剂量增加至最大时，血管阻力指数降低达19%（p=0.002)

动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠诱发的血管舒张功能改善不明显，血管阻力指数变化不大n=14（均为动脉粥样硬化患者）阿司匹林治疗前阿司匹林治疗后与非动脉粥样硬化患者相比，动脉粥样硬化患者对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善作用不明显n=19阿司匹林可能通过保护患者内皮功能，从而改善舒张功能，抑制动脉粥样硬化进程，为改善动脉粥样硬化奠定病理学基础第三十页，共44页。阿司匹林促进血管内皮细胞NO释放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165n=5~8L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NO。indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用。评估阿司匹林对血管内皮NO释放的作用使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况第三十一页，共44页。阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖Circulation2000,102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，水洗细胞，且培养基采用水杨酸盐的生长培养基采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖第三十二页，共44页。阿司匹林有效逆转血管重构ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）

大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/Mratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效逆转颈动脉血管重构第三十三页，共44页。阿司匹林稳定斑块：调节细胞增生/细胞凋亡、

基质合成/基质降解间的平衡ThrombHaemost2008;99:480-486动脉粥样硬化一旦形成炎症反应细胞行为异常斑块生长机械性阻塞不稳定斑块急性冠脉综合症阿司匹林抑制血小板活化第三十四页，共44页。阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation2002,106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30mg/L)治疗*P=0.001n=9n=9第三十五页，共44页。阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=10巨噬细胞*P<0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少第三十六页，共44页。高血压

糖尿病

血脂异常

吸烟

肥胖

早发冠心病家族史50岁以上心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林作用于动脉粥样硬化进展全过程，有效保护血管，减少心脑血管事件阿司匹林抑制血小板激活抑制血管炎症因子抗氧化应激保护血管内皮功能促进NO释放抑