DM现状及药物治疗进展

糖尿病发病现状和趋势

DM-21世纪大流行当前1页，总共64页。1当前2页，总共64页。2中国糖尿病患病情况1980年14省市大城市30万人口进行调查，DM患病率0.67％1994年全国19省市25—64岁的213515人调查，DM患病率为2.51％，IGT患病率为3.20％。1996年采用自然人群、分层整群抽样方法，对全国ll省市20-75岁42751人进行流行病学调查结果:

糖尿病患病率为3.21％，IGT患病率为4.76％，与1980年全国14省市大城市调查结果0.67％（标化）相比，15年上升4.8倍。当前3页，总共64页。3病因类型和临床阶段

临床阶段

正常血糖

高血糖

正常糖耐量糖耐量低减和/或糖尿病空腹血糖异常不需需胰岛素需要胰岛素病因类型胰岛素 控制血糖 生存

1型糖尿病自身免疫特发性2型糖尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病*

WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）当前4页，总共64页。4从糖耐量正常到2型糖尿病的进展模式当前5页，总共64页。5由胰岛素抵抗经IGT发展到糖尿病的过程胰岛素抵抗

糖代谢正常 大血管病变高胰岛素血症 （β细胞代偿）

糖耐量异常糖代谢失常 大血管病变 高胰岛素血症

β细胞轻度缺陷

糖尿病早期 糖代谢异常 加微血管病变

β细胞缺陷 神经病变

糖尿病后期糖代谢异常加重微血管病变

β细胞重度衰竭 神经病变加重当前6页，总共64页。6胰岛素抵抗综合征２型糖尿病中心性肥胖高血压­

TG¯HDL­

PAI-1­纤维蛋白原内皮功能障碍心血管疾病多囊卵巢综合征胰岛素抵抗—高胰岛素血症当前7页，总共64页。71996年美国诊断的糖尿病，未诊断的糖尿病和IGT患病率当前8页，总共64页。8

诊断标准空腹(FBG)

1.正常：

<6.1mmol/L(110mg/dl)

2.空腹糖耐量低减(IFG)：

≥6.1mmol/L(110mg/dl)<7.0mmol/L(126mg/dl)

3.暂时诊断为糖尿病：≥7.0mmol/L(126mg/dl)服糖后2小时(P2hBG)

1.正常葡萄糖耐量：<7.8mmol/L(140mg/dl)

2.葡萄糖耐量低减(IGT)：

≥7.8mmol/L(140mg/dl)<11.1mmol/L(200mg/dl)3.暂时诊断为糖尿病：≥11.1mmol/L(200mg/dl)

注：暂时诊断为糖尿病指需重复一次血糖测定当前9页，总共64页。9WHO血糖指标图示IGTIFGNGT糖尿病75gOGTT2小时血糖值(mg/dl)(mg/dl)126110空腹血糖

140199IGT当前10页，总共64页。10亚太地区成人糖尿病的患病率PNG苏格兰高地斐济农村泰国中国印度尼西亚韩国

*斐济城市

日本**中国香港

库克群岛马来西亚

基里巴斯城市萨摩亚群岛城市新加坡澳洲非土著人PNG城市

瑙鲁

051015202530354045除30－69*，40－69**外，35－64年龄段的所有数据，均按Segi`s世界人口

进行了年龄的标化亚太地区儿童和青少年2型糖尿病发病率高当前11页，总共64页。11强调OGTT的重要性流行病学调查只需1次空腹或OGTT2小时血糖；临床诊断需要改日重复检测所有疑似糖尿病或高危糖尿病人群其FPG5.6-6.9mmol/L或RPG6.5-11mmol/L人群均应检测OGTT当前12页，总共64页。12糖尿病治疗的首要目标全面控制血糖空腹血糖餐后血糖当前13页，总共64页。132型糖尿病治疗原则最小的血胰岛素浓度最小的影响病人生活的给药方式最小的低血糖反应发生最小的对病人要求最小的增加体重最小的费用当前14页，总共64页。142型糖尿病治疗目的：医生的考虑超越血糖全面关怀改善β细胞功能，延缓其衰退改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率

减轻胰岛素抵抗

当前15页，总共64页。15FromUKPDS33.Lancet.1998;352:837-853.*Decreaseswerestatisticallysignificant.良好血糖控制降低并发症的发生强化血糖控制导致:0-5012%Lower16%Lower21%Lower24%Lower25%Lower心梗危险糖尿病相关终点的危险*视网膜病变危险（12年）*白内障危险*微血管病变危险*PercentageofRisk当前16页，总共64页。16药物治疗磺酰脲类药物双胍类药物a-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类药物)促胰岛素分泌剂(格列奈类药物)胰岛素联合用药当前17页，总共64页。17磺脲类分类

第一代磺脲类氯磺丙脲(chlorpropamide

)甲磺丁脲(tolbutamide,D860)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide,优降糖)格列齐特(gliclazide，达美康、优达灵)格列吡嗪(glipizide，美吡达)格列喹酮(gliquidone，糖适平)格列波脲(glibornuride,克糖利)第三代磺脲类

格列美脲(glimepiride,亚莫力)当前18页，总共64页。18磺酰脲类药物注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮(tsp)可能更适合一些非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物当前19页，总共64页。19磺脲类药物药代动力学当前20页，总共64页。20磺脲类药物及其受体的

历史回顾1942：于伤寒症患者发现磺酰脲(SU)降糖作用1954：SU作为口服降糖药问世，以后新品种、新剂型陆续出现当前21页，总共64页。21磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir胰岛β细胞SUR2A/Kir心脏SUR2B/Kir平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.当前22页，总共64页。22KATP

通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常 缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放当前23页，总共64页。23磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的Ca2+

通道开放Ca2+胰岛素释放胰腺b细胞ATPKir6.2GlucoseGlucokinaseGlut2SUR1磺脲类降糖药阻断KATP通道当前24页，总共64页。24KATP的病理生理作用开放KATP:减轻缺血/再灌注对组织的损伤程度细胞早期复极化和动作电位缩短,心肌收缩力下降,耗氧量下降血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加预适应(IP)保护缺血组织免受再次严重缺血时的损伤当前25页，总共64页。25缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

当前26页，总共64页。26

IP是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。当发生轻度心肌缺血，心脏KATP

通道自动开放时，出现IP

抑制心脏

KATP

通道开放的药物对缺血的心肌可能有害，因为KATP通道开放是产生IP反应的基础Bradyetal.JAmCollCardiol1998;31(5):950.缺血预适应现象(IP)当前27页，总共64页。27磺脲类对心血管可能的不利影响美国大学组糖尿病(并发症)研究计划(UGDP)D860组较饮食疗法组心血管死亡率高，而此组提前终止此试验设计有缺陷，故磺脲类仍继续使用于2型糖尿病治疗心肌细胞及血管平滑肌细胞上有SUR2心肌缺血性预适应(IP):SUR2参与的ATP敏感的K+通道开放磺脲类使SUR2KATP关闭，可能对IP不利当前28页，总共64页。28双胍类药物二甲双胍苯乙双胍肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物肾功能不全败血性休克或大手术过程中禁用血肌酐水平升高，应停药饭中或饭后服用以避免胃肠道不适注意事项当前29页，总共64页。29二甲双胍以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原-1(PC-1)表达降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗肥胖患者效果显著当前30页，总共64页。30二甲双胍单药疗效空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降83mg/dlHbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo当前31页，总共64页。31二甲双胍可降低磺脲类失效的

2型糖尿病患者的空腹血糖周与基线空腹血糖相比的平均变化值(mg/dL)DeFronzoRAetal.NEnglJMed1995;333:541-5490换用二甲双胍591317212529-80-60-40-2002040N=632*p=0.001加用二甲双胍继续格列苯脲治疗当前32页，总共64页。32二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)格列苯脲(n=24)二甲双胍(n=24)周2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况(二甲双胍剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p<0.001=10Ib当前33页，总共64页。33二甲双胍临床应用指南首剂500毫克，一天两次每两周每天增加500毫克最大剂量：每天2000-2500毫克同早餐和晚餐一起服用 (可以减少胃肠道的不适)治疗前检查肾功能当前34页，总共64页。34二甲双胍用药指征2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对多囊卵巢综合征有益对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用当前35页，总共64页。35二甲双胍禁忌症肌酐大于1.4mg/dl (123)(>90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒当前36页，总共64页。36噻唑烷二酮类药物促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖种类:匹格列酮罗格列酮注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药进一步得到重视胰岛素增敏剂当前37页，总共64页。37格列酮类：罗格列酮、匹格列酮通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原降血糖作用可维持2～3年，不减弱HOMAβ细胞功能2～3年内不下降，反有上升明显降血游离脂酸作用对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用多项结局性随机对照试验已启动适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗当前38页，总共64页。38噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯

leptin和

TNF-a

分泌(?)¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌?当前39页，总共64页。39噻唑烷二酮类单药疗效空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）当前40页，总共64页。40*********************P£0.05vs基线-60.0-50.0-40.0-30.0-20.0-10.00.010.020.002461014182226安慰剂(n=79)7.5mg(n=80)15mg(n=79)30mg(n=84)45mg(n=77)时间（周）空腹血糖变化值

(mg/dl)-65.3mg/dl

P£0.05vs

安慰剂**********AronoffS,etal.DiabetesCare.2000;23:1605-1611吡格列酮对2型糖尿病患者

空腹血糖的影响当前41页，总共64页。41噻唑烷二酮类的临床应用指南首剂actos是每天30毫克，avandia是每天4毫克8-12周后开始增加剂量（调整药物前检查肝功能是否正常）最大剂量：actos是每天45毫克，avandia是每天8毫克在开始治疗以前以及首次治疗一年内，每两个月一次，以后每3个月一次检查肝功能需要监测病人有无贫血、体重增加和水肿情况当前42页，总共64页。42噻唑烷二酮类用药指征与二甲双胍和磺脲类合用，也称为“三联”疗法无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物肾功能不全的病人与二甲双胍联合应用与磺脲类联合应用单剂治疗当前43页，总共64页。43

TZD与二甲双胍的区别胰岛素增敏剂双胍类格列酮类作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类当前44页，总共64页。44促胰岛素分泌剂类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙)

促进胰岛素第一时相的分泌可与双胍类、噻唑烷二酮类药物联合使用进一步得到重视当前45页，总共64页。45胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)当前46页，总共64页。46瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400当前47页，总共64页。47瑞格列奈–有效降低餐后高血糖

Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%当前48页，总共64页。48a-糖苷酶抑制剂种类:阿卡波糖(拜唐苹)米格列醇伏格列波糖(倍欣)

注意事项:进食服药，不进食不服药胃肠道副反应问题从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应当前49页，总共64页。49阿卡波糖单药疗效

空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%当前50页，总共64页。50阿卡波糖作用机制

竞争性抑制小肠中的α-糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微绒毛运动寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO当前51页，总共64页。51阿卡波糖单药疗效

试验餐餐后血糖的平均变化（美国的研究）Dateonfile,Bayer*与安慰剂相比有显著差异(P<.0.5)

剂量超过100mgtid不被推荐***时间(餐后时间)餐后血糖的平均变化(mg/dL)100906030空腹200-20-40-60安慰剂△=20mg/dL阿卡波糖50-300mgtid当前52页，总共64页。52阿卡波糖用药指征轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于160mg/dL)餐后高血糖的病人可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用糖耐量异常的病人?当前53页，总共64页。532型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90％的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰围>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰围>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998治疗程序当前54页，总共64页。54肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序当前55页，总共64页。55非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用格列酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序当前56页，总共64页。56合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)治疗程序当前57页，总共64页。57睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病

住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下面积降低50%

(P<0.001)睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm当前58页，总共64页。58睡前胰岛素(BIns)联合治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别：

BIns+格列苯脲

BIns+二甲双胍

BIns+格列苯脲+二甲双胍

BIns+早上Ins用药：

二甲双胍，早、晚餐前各500mg

格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg 2种口服药的安慰剂

BNPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量: 1单位/1mmol/L空腹血糖调节剂量: FPG>8mmol(>144mg)×3次，+4单位FPG>6mmol(>108mg)×3次，+2单位当前59页，总共64页。594种方案比较

(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)

BInsBInsBInsBIns

格列本脲 二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9 体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0 低血糖平均次数/例年3.41.01.80.4