病毒性肝炎-临床医学

华山医院主任医师，教授,博士研究生导师感染病科副主任教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室双聘教授上海市肝病研究所病毒性肝炎研究室主任华山医院肝病研究室主任中华医学会医学病毒分会委员上海市医学病毒学分会主任委员上海市内科学分会委员上海市肝病学分会委员目前承担国家级课题8项已在CID、JV等学术期刊发表SCI论文30篇

张继明教授简介第一页，共109页。

病原学第二页，共109页。甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相关病毒（HGV、TTV）肝炎病毒的类型第三页，共109页。

其它与肝脏炎症有关的病毒巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黄热病毒第四页，共109页。临床类型急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎第五页，共109页。肝炎病毒特性比较VirusHAVHBVHCVHDVHEVFamily

小RNA嗜肝DNA黄病毒科——Genus

肝病毒正嗜肝DNA丙型肝炎δ

戊肝Particlesize27nm42nm50nm35-37nm32nmEnvelope

无有有有无Genomestructure

正RNA双链环状DNA单正RNA单负RNA单正RNAGenomelength7.5kb3.2kb9.6kb1.77.2ORF14153Genotype68634Transmission

消化道肠道外肠道外肠道外消化道Incubationperiod

15-5040-16014-18040-18015-64Onset

急慢慢急急ChronicityNoYesYesYesNoVaccineYesYesNoYesYesHCCNoYesYesYesNo第六页，共109页。乙型肝炎病毒形态结构：大球形颗粒，又称Dane颗粒小球形颗粒管形颗粒读码框架：S、C、P、X复制过程:逆转录过程聚合酶:缺少校正功能，较易变异基因型：9种（A-I)难以清除:形成共价闭合环状DNA（cccDNA)第七页，共109页。HepatitisBVirus

DaneParticleandGenomeHBsAgHBcAgPartiallydouble-stranded

DNAHBeAg(circulatingform)DNAPolymerasePartiallydouble-stranded

circularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridaeHBV第八页，共109页。HepatitisBGenomeHBcAg,

HBeAgPolymeraseHBsAgPartiallydouble-stranded

circularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridaeChenWN,OonCJ.FEBSLetters453237-242(1999)Hunt,etal.,Hepatology,31,5,1037-1044(2000)LeeWM.TheNewEnglandJournalofMedicine,

337,24,1733-1745(1997)HBsAgHBcAgPolymerasePartiallydoublestrandedDNAHBeAgcirculatingform第九页，共109页。

HBVlifecycle第十页，共109页。A.Suk-FongLok.JournalofViralHepatitis,2015.NobelPrizeinmedicineawardedtoBaruchS.Blumbergin1976forthediscoveryofAustraliaantigen第十一页，共109页。MilestonesinhepatitisBdevelopment1965DiscoveryofAustraliaantigen1970WHOrecommendsscreeningofblooddonorsforAustraliaantigenBaruchBlumberg

awardedtheNobelPrizeinmedicinefordiscoveryofAustraliaantigen1981ApprovalofHBVvaccine1992ApprovalofstandardinterferonalphafortreatmentofHepatitisB1997DemonstrationthatHBVvaccinepreventshepatocellularcarcinom1998Approvaloflamivudine–firstoralantiviralfortreatmentofhepatitisBIdentificationofsodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideasentryreceptorforHBVandHDVA.Suk-FongLok.JournalofViralHepatitis,2015.第十二页，共109页。HCVlifecycle第十三页，共109页。其他嗜肝病毒鸭乙型肝炎病毒（DHBV)土拨鼠肝炎病毒（WHV);第十四页，共109页。丁型肝炎病毒是一种缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助（表面抗原）才能复制、表达及引起肝损害HDVRNA:病毒复制的标志第十五页，共109页。乙肝抗原抗体系统HBsAg:

有抗原性，无传染性 意义：

诊断；制备疫苗；流行病调查

抗-HBs:

保护性抗体HBcAg:HBV复制的标志

抗-HBcIgM:急性期；慢性肝炎急性发作（病情活动）

抗-HBcIgG:

低滴度提示既往感染 高滴度提示HBV复制 单独阳性见于窗口期；水平HBV感染第十六页，共109页。乙肝抗原抗体系统（续）HBeAg:病毒复制，传染性强

HBeAg转阴，HBV-DNA阳性，为前C区突变

抗-HBe:

疾病恢复期；传染性降低；长期存在DNA整合Pre-S2病毒复制的标志；Anti-pre-s2:

保护性抗体HBVDNA:

直接、特异、敏感的HBV复制的指标第十七页，共109页。甲、丙、丁、戊型肝炎病毒的抗原抗体系统HAV的抗原抗体系统：抗HAV-IgM；抗HAV-IgG；HCV的抗原抗体系统

抗HCV-IgG：有助诊断；传染性；无保护性；长期存在

抗HCV-IgM:

肝炎急性期；慢性感染的病毒复制期

HCVRNA：病毒复制的标志HDV的抗原抗体系统

抗HDV-IgM:

急性感染；慢性肝炎活动

抗HDV-IgG:

非保护性抗体HEV的抗原抗体系统

抗HEV-IgM：急性或近期感染；抗HEV-IgG:近期感染或既往感染第十八页，共109页。流行病学第十九页，共109页。

传染源

HA:急性感染病人;亚临床感染者HE:急性感染病人;亚临床感染者;HEV的动物宿主：猪、鹿

HB：病人和病毒携带者HC：病人和病毒携带者HD：病人和病毒携带者第二十页，共109页。

传播途径HA和HE

粪口途径密切接触传播HB、HC、HD输血和注射传播 母婴传播密切接触传播性接触传播第二十一页，共109页。母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播：

未严格消毒的医疗器械、注射器(Ⅱ-2)

侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2)

静脉内滥用毒品(Ⅰ)

修足、纹身、扎耳环孔(Ⅲ)

医务人员工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃须刀和牙刷等(Ⅲ)性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(Ⅰ)血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低

HBV感染的传播途径EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.

第二十二页，共109页。易感人群

甲肝(HA):6月后成为易感者 年龄增长易感性下降 终身免疫

乙肝(HB)：普遍易感，随年龄增长易感性下降丙肝(HC)：普遍易感，主要侵犯青壮年；

丁肝(HD):慢性乙肝患者

戊肝(HE)：普遍易感；有一定的免疫力第二十三页，共109页。流行病学特征

散发性：各型肝炎均有散发

流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊肝的流行或爆发流行

季节性：

HA:秋冬季高峰;HE：冬春季节HB、HC、HD：无季节性，全年散发第二十四页，共109页。第二十五页，共109页。HCV感染：“现状”全球性流行 —— 3%(170亿人口)1慢性化的危险性 —— 75%–85%2疾病早期肝纤维化的发生率—— 低肝硬化的危险性 —— 在感染后20年内达10% 在感染后30年内达20%2肝硬化相关性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 —— 1%–4%/年2

的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.第二十六页，共109页。GlobalPrevalenceofAnti-hepatitisCGASTROENTEROLOGY2014第二十七页，共109页。GlobalViremicprevalence-adults第二十八页，共109页。Genotypedistributionbyregion第二十九页，共109页。已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1

医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2HCV感染：危险因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别第三十页，共109页。发病机理第三十一页，共109页。

甲型肝炎

免疫介导的肝损害

粪便最大排毒期在ALT高之前细胞培养HAV持续感染，不出细胞病变血和肾出现CIC，补体下降

细胞毒效应：细胞毒性T细胞杀伤HAV感染靶细胞不会慢性化第三十二页，共109页。慢性乙型肝炎特异性T细胞功能低下免疫介导的肝损伤；HBV本身无直接肝损害免疫反应不同，导致临床表现各异肝外损伤慢性化机制HBV与HCC密切相关第三十三页，共109页。急性乙肝的HBV特异性CD8及CD4反应强烈急性乙肝慢性乙肝50403020100604530150FerrariCetal.JImmunol.1990;PennaAetal.JExp.Med.1991;BertolettiAetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991;RehermannBetal.JExp.Med.1995;JungCetal.Virology1999;Mainietal.JExp.Med.2000急性慢性特异性溶解%第三十四页，共109页。丙型肝炎病毒直接作用免疫损伤自身免疫细胞凋亡慢性化第三十五页，共109页。戊型肝炎免疫介导的肝损害

细胞培养HEV持续感染，不出细胞病变易导致孕妇、老年人重症化易引起淤胆不会慢性化第三十六页，共109页。

病理改变第三十七页，共109页。

急性肝炎

气球样变 嗜酸性变性 局灶性坏死 淤胆型肝炎：淤胆、毛细胆管扩张和胆栓形成第三十八页，共109页。重型肝炎急性重型肝炎 大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生亚急性重型肝炎大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生慢性重型肝炎慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎的病理改变第三十九页，共109页。慢性肝炎轻度局灶性坏死轻度碎屑状坏死中度中度碎屑状坏死 桥状坏死 纤维间隔形成重度重度碎屑状坏死 多处桥状坏死 早期肝硬化第四十页，共109页。病理生理第四十一页，共109页。黄疸小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆汁回流入血窦肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少第四十二页，共109页。

肝性脑病

血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）氨基酸失衡假性神经递质学说其他诱发因素 致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水第四十三页，共109页。出血及急性肾功不全出血 凝血因子缺乏

DIC

血小板减少 再障急性肾功不全 肝肾综合征第四十四页，共109页。

腹水门脉高压淋巴液生成增多肾素血管紧张素系统激活醛固酮和抗利尿激素分泌增加利钠激素下降 白蛋白减少第四十五页，共109页。临床表现第四十六页，共109页。潜伏期及一般特征潜伏期

HA30天（15—45）

HB70天（30—180）

HC50天（15—150）

HE40天（10—70）甲与戊肝表现相似，发病急，发热多，黄疸型多，有急性，暴发型和淤胆型，不会慢性化乙和丙肝临床表现相似，丙肝略轻，起病缓，常无发热，除急性、重型、淤胆型外，有慢性，可发展为肝硬化和肝癌第四十七页，共109页。急性肝炎急性黄疸型肝炎

黄疸前期（5—7天）：乏力；消化道症状；发热；血清病样表现；急性HBV感染多数症状黄疸期（2—6W)：黄疸；肝脾肿大，触痛；肝功异常：ALT升高，BIL升高

恢复期（2W—4M)：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常典型病例的四大特征：发热、黄疸、较重的消化道症状；高ALT(>1000)急性无黄疸型肝炎：无黄疸；症状轻第四十八页，共109页。戊肝与甲肝临床特点比较甲肝戊肝成人病例少多儿童感染率高低淤胆型肝炎少见多见病情恢复快慢孕妇及老年感染不易发生重型肝炎，病死率较低易发生重型肝炎,病死率高预防型疫苗有已有，但未上市患病后免疫力持久有一定的免疫力第四十九页，共109页。慢性肝炎病程大于6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者

轻度轻度症状和体征 轻度肝功异常

中度介于轻度和重度之间

重度症状严重 肝脾肿大肝掌蜘蛛痣、肝病面容第五十页，共109页。Spidernevus51第五十一页，共109页。Spidernevus52第五十二页，共109页。图肝掌与正常手掌对照图第五十三页，共109页。感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素围生(产)期感染的慢性化率 90%婴幼儿时期感染的慢性化率 25％-30%5岁以上儿童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089第五十四页，共109页。<<>>HBeAg阳性HBeAg阴性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段

低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段自然史中/重度慢性乙肝肝硬化第五十五页，共109页。20位患者20%痊愈HCV感染的自然史100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治疗持久性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡治疗失败(50%)30%呈严重进展40%有不同程度的进展32位患者24位患者第五十六页，共109页。丁型肝炎病毒感染的转归AcutehepatitisDInpatientswhoareacutelycoinfectedwithHBVandHDV,onlyabout2%becomechronicHDVcarriers.ChronichepatitisDIncontrast,whenHDVinfectionisacquiredbychronicHBVcarriers(Superinfection),about90%alsobecomechroniccarriersofHDV.57第五十七页，共109页。重型肝炎急性重型肝炎：

病后10天内；PTA<40%;血清胆红素>171umol/L有重型肝炎症状：黄、热、胀、软、血、小、乱；肾功不全加脑病亚急性重型肝炎：起病10天以上急性重型肝炎的症状和体征 肝性脑病发生在疾病的晚期慢性重型肝炎：慢性肝炎、肝硬化的病史、体征和实验室发现；亚急性重型肝炎的表现第五十八页，共109页。

淤胆型肝炎 肝内阻塞性黄疸持续2~4个月 轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大 梗阻性黄疸的实验室发现，ALT轻度增高一般预后较好戊肝易发生（老年人、孕妇等）第五十九页，共109页。

实验室检查三大常规生化学检查

肝功能检查：血清酶学检查；血清蛋白；胆红素凝血酶原活动度血氨电解质；血糖；胆固醇甲胎蛋白肝纤维化指标血清学检查核酸检查：HBVDNA;HCVRNA等影像学检查肝组织病理检查第六十页，共109页。

HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc结果分析

＋－－－－HBV感染或无症状携带＋－＋－＋“大三阳”，急性或e+慢性乙肝＋－－＋＋“小三阳”,趋于恢复

或e-慢性乙肝－＋－＋＋乙肝恢复期－＋－－－疫苗接种，有免疫力HBV抗原抗体检测结果的临床分析第六十一页，共109页。并发症肝内并发症：肝硬化、肝癌、脂肪肝肝外并发症：胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺机能亢进、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾炎等重型肝炎：肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、感染第六十二页，共109页。病毒性肝炎的诊断流行病学资料临床表现实验室检查第六十三页，共109页。

鉴别诊断其它原因引起的黄疸溶血性黄疸梗阻性黄疸第六十四页，共109页。

其它原因引起的肝炎

感染中毒性肝炎药物性肝损害酒精性肝病自身免疫性肝炎脂肪肝和妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性第六十五页，共109页。乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染慢性HBV感染的临床诊断慢性

乙型肝炎隐匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

携带者

慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根据肝功能损害程度

分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常第六十六页，共109页。预后急性肝炎：良好慢性肝炎：较好重型肝炎：较差淤胆型肝炎：良好肝炎后肝硬化：代偿性:较好失代偿：差第六十七页，共109页。治疗第六十八页，共109页。急性肝炎隔离休息清淡饮食保肝治疗抗病毒治疗——丙型肝炎：90%痊愈第六十九页，共109页。慢性肝炎一般治疗药物治疗保肝治疗免疫调节抗纤维化治疗抗病毒治疗第七十页，共109页。慢性乙型肝炎治疗的总体目标最大限度地长期抑制ＨＢＶ，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、ＨＣＣ及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行

规范的抗病毒治疗。第七十一页，共109页。

抗病毒治疗的一般适应证(1)HBeAg阳性者，HBVDNA≥105

拷贝/ml（相当于20000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104

拷贝/ml（相当于2000IU/mL）(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

第七十二页，共109页。ALT<2ULNCHB的抗病毒治疗

对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。

第七十三页，共109页。乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL；HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL；ALT正常或升高；对于ＨＢＶＤＮＡ可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗应选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高；建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗；应选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗第七十四页，共109页。慢性乙型肝炎的治疗药物通用名商品名

生产商上市时间重组干扰素ɑ-2b甘乐能®

ScheringCorporation1992拉米夫定贺普丁®GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力™GileadSciences2005聚乙二醇化干扰素α-2a派罗欣®HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韦博路定™Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干扰素α-2b佩乐能Schering-Plough

2007替比夫定素比伏™Idenix/Novartis2007替诺福韦VireadGileadSciences2008第七十五页，共109页。

Medianlog10HBVDNAreduction

（Treatmentfor48-52weeks)HEPATOLOGY2009;49:S112-S121第七十六页，共109页。

PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY2009;49:S112-S121第七十七页，共109页。

PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY2009;49:S112-S121第七十八页，共109页。抗病毒治疗

可使少部分病人获得金牌和银牌312HBeAg转阴或血清转换HBVDNA下降HBsAg(-)第七十九页，共109页。

HBeAg+CHB

应用NA的疗程和停药标准在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发第八十页，共109页。

HBeAg-CHB

应用NA的疗程和停药标准在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药由于停药后复发率较高，可以延长疗程。第八十一页，共109页。第八十二页，共109页。

初治患者基因型耐药发生率对阿德福韦的基因型耐药率3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345Yearoftreatment耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐药发生率(%)Yearoftreatment1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).HBeAg(+)和(-)患者恩替卡韦的基因型耐药率10204060801001234Yearoftreatment耐药发生累积可能性(%)<1%<1%<1%5020406080100Yearoftreatment耐药累积发生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,54223912345第八十三页，共109页。NA耐药的预防严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应尽量避免使用核苷（酸）类似物。谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。联合治疗：对合并ＨＩＶ感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗治疗中密切监测HBVDNA：一旦发现t突破尽早给予救援治疗尽量避免单药序贯治疗第八十四页，共109页。NA耐药的挽救治疗拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联合治疗对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦可换用恩替卡韦对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用第八十五页，共109页。GoalsofHCVtherapyThegoaloftherapyistocureHCVinfectioninordertopreventthecomplicationsofHCV-relatedliverandextra-hepaticdiseasesincludinghepaticnecro-inflammation,fibrosis,cirrhosis,decompensationofcirrhosis,HCC,severeextra-hepaticmanifestationsanddeath.86第八十六页，共109页。EndpointsofHCVtherapyTheendpointoftherapyisanSVR,definedbyundetectableHCVRNA12weeks(SVR12)or24weeks(SVR24)aftertheendoftherapy,asassessedbyasensitivemolecularmethodwithalowerlimitofdetection6-15IU/ml.BothSVR12andSVR24havebeenacceptedasendpointsoftherapyintheUSandEuropeSVRcorrespondstoadefinitivecureofHCVinfectioninmorethan99%ofcases87第八十七页，共109页。ProgressintherapyofchronichepatitisCgenotype1asshownbySVRrateswithdifferentantiviralregimens88PI,first-wave,first-generationproteaseinhibitor(telaprevirorboceprevir);NA,nucleotideanalogue(sofosbuvir).第八十八页，共109页。StandardtreatmentforchronichepatitisCThecombinationofribavirin(0.8to1.4g/dayorally)WitheitherpegylatedIFN-α2a(180μgsubcutaneouslyonceweekly)ORpegylatedIFN-α2b(1.5μg/kgsubcutaneouslyonceweekly).89第八十九页，共109页。病毒学应答模式持久性病毒学应答（治愈）无应答基线治疗时间复发部分应答HCVRNA阴性HCVRNA反跳检测限6月第九十页，共109页。第九十一页，共109页。TreatmentalgorithminpatientswithchronichepatitisC92第九十二页，共109页。亚洲研究的SVR率YuML,andChaungWL.JGastroenterolHepatol2009;24:336SVR率(%)SVR,持续病毒学应答;IFN,干扰素;MU,百万单位;wks,周;RBV,利巴韦林;Peg,聚乙二醇干扰素;RVR+ve,亚组患者达到快速病毒学应答，定义为治疗4周后HCVRNA的PCR血清反应阴性

第九十三页，共109页。GeneticvariationinIL28B(IFN-λ-3)

predictshepatitisCtreatment-inducedviralclearanceNature.2009Sep17;461(7262):399-401

第九十四页，共109页。不良反应IFNα的不良反应“流感样”症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发、注射部位无菌性炎症等利巴韦林的不良反应溶血和致畸，还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等第九十五页，共109页。禁忌证

绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史如：严重抑郁症未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前粒细胞<1.0X109/L治疗前血小板<50X109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压器官移植者（肝移植除外）

利巴韦林妊娠严重心脏病肾功能不全血红蛋白病Hb<8g/dl未控制的高血压未控制的冠心病Hb<10g/dl干扰素α第九十六页，共109页。MultipleClassesofDirect-ActingAntiviral