《药剂学》课件-第九章药物溶液形成理论

药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。结合药典的要求对测定方法及原理作简要说明。内容纲要1第一页，共54页。一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水溶剂水是最常用的极性溶剂。液体制剂首选溶剂。（二）非水溶剂药物在水中难溶或不溶时，选择适当的非水溶剂增大药物的溶解度，制成溶液。第一节药用溶剂的种类及性质2第二页，共54页。1.醇类如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。能与水混溶。2.

醚类如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。3.酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。3第三页，共54页。4.酯类如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。5.植物油类如花生油、豆油、玉米油、芝麻油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。6.亚砜类如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。4第四页，共54页。二、药用溶剂的性质

溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)

溶剂的介电常数：在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得。定义5第五页，共54页。介电常数是个无因次的数值，介电常数ε＝C/C0(9-1)C0——在电容器在真空时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。常用溶剂的介电常数数据见表9-1，介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。6第六页，共54页。溶剂介电常数溶剂

溶质极性递减↓

80水无机盐、有机盐水溶性递减↓

50二醇类糖、鞣质

30甲醇、乙醇蓖麻油、蜡

20醛、酮、氧化物、高级醇树脂、挥发油、弱电解质

5己烷、苯、四氯化碳、乙醚脂肪、石蜡、烃类、汽油

0矿物油、植物油表9-1物质的溶解度与溶剂介电常数7第七页，共54页。溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。（二）溶解度参数定义

溶解度参数（solubilityparameter)表示同种分子间的内聚能，也表示分子极性大小。溶解度参数越大，极性越大。8第八页，共54页。

(9-2)溶剂或溶质的溶解度参数δi可用下式表示。

(9-3)δ表示同种分子间的内聚力，两种组分的δ值越接近，越能互溶。若不形成氢键，也无其他复杂的相互作用，且两组分的δ相等，则该溶液为理想溶液。一些溶剂与药物的δ见表9-2、9-3（P223)9第九页，共54页。例:求25℃时水的溶解度参数δ。已知H2O气化热ΔHv=43932J/mol，Vi=18.01cm3δ在生物过程中的应用生物膜脂层的δ平均值为17.80，与正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36较接近，整个膜的δ平均值为21.07，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常作为模拟生物膜相，求分配系数时的溶剂。10第十页，共54页。第二节药物的溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法

定义溶解度（solubility）是指在一定温度下（气体在一定压力下），在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(100g溶液、100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。11第十一页，共54页。溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L来表示。例：咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%。《中国药典》2005版对溶解度有7种提法：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。药物的溶解度数据可查阅各国药典、TheMerkIndex、溶解度手册等。12第十二页，共54页。药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。1.药物的特性溶解度及测定方法定义口服药物的特性溶解度小于1mg/ml时，就可能出现吸收问题，特性溶解度与溶出速率具有一定的相关性并具有等同的意义。（二）溶解度的测定方法13第十三页，共54页。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定。

某药物在0.1mol/LNaOH溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，将配制好的溶液恒温持续振荡达溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。14第十四页，共54页。曲线A：解离或缔合，杂质增溶；直线B：纯度高，无解离与缔合，无相互作用；曲线C：存在盐析或离子效应。图9-1特性溶解度测定曲线15第十五页，共54页。平衡溶解度：（equilibriumsolubility）或表观溶解度（apparentsolubility）。尤其是酸、碱性药物。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物溶解度的数值多是平衡溶解度定义测量方法：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图。16第十六页，共54页。图中曲线的转折点，即为该药物的平衡溶解度。图9-2平衡溶解度测定曲线17第十七页，共54页。测定溶解度时，一般需要在低温（4℃）和体温两种条件下进行。要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。18第十八页，共54页。“结构相似物质易互溶”（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度方法1.药物溶解度与分子结构此外，氢键作用；药物成盐；分子中亲水基团的引入，都对溶解度有影响。2.药物分子的溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，阳离子周围保持有一层水。19第十九页，共54页。离子大小、离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。一般单价阳离子结合4个水分子。

药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，具体情况见表9-5。20第二十页，共54页。表9-5药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响

药物溶剂熔点/℃25℃溶解度（mg/ml）氨苄青霉素（无水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（无水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶（无水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙（无水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33比例为溶剂和药物的摩尔比21第二十一页，共54页。3．多晶型的影响同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。

晶型不同，导致药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2。22第二十二页，共54页。无定型（amorphousforms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例:新生霉素假多晶型化合物（溶剂化物）：溶解度和溶解速度：水合物<无水物<有机化物23第二十三页，共54页。4.粒子的大小的影响可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大。难溶性药物，粒子的r=0.1nm~100nm时溶解度与粒子大小有关。难溶性药物的溶解度与粒子大小的定量关系式，可由Ostwald-Freundlich描述。24第二十四页，共54页。5．温度的影响温度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>0，还是放热ΔHs<0。当ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高；如果ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低。ΔHs——溶解焓，J/mol；药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：25第二十五页，共54页。6．pH与同离子效应弱酸性药物，若已知pKa和S0，求任何pH下的表观溶解度，也可以求得弱酸沉淀析出的pH，即pHm。（1）pH的影响弱碱性药物溶液的pH值高于pHm时弱碱即游离析出，弱碱溶解时的最高pH值。26第二十六页，共54页。例：磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。

27第二十七页，共54页。例：普鲁卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5（药典3.5~5.0）。28第二十八页，共54页。(2)同离子效应例：某药物的盐酸盐溶液，其固态和解离型的平衡关系可表示为：

Ksp：盐的溶度积表观溶度积为：

一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，同离子效应的影响。29第二十九页，共54页。许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

此外，其还与离子强度、温度及水性介质有关。7．混合溶剂的影响在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency)。这种混合溶剂称为潜溶剂(cosolvents)。常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。30第三十页，共54页。

潜溶剂提高药物溶解度的原因？氢键缔合、介电常数的改变。8．添加物的影响(1)加入助溶剂定义助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成的络合物。常用的助溶剂：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺等。31第三十一页，共54页。助溶剂机理复杂，有许多机理至今尚不清楚。(2)加入增溶剂定义(solubilization)对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。增溶机理形成“胶团”（micelles）。32第三十二页，共54页。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。例：

对于极性基团占优势的药物，如对羟基苯甲酸，则完全分布在胶团的亲水基之间。如胶团是由非离子性表面活性剂形成的，则药物分布在聚氧乙烯基形成的栅栏层中；而对羟基苯甲酸酯类则分布在栅栏层和非极性中心区的交换处，其酯基刚好在非极性中心区。33第三十三页，共54页。图9-4增溶机理示意图

增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团34第三十四页，共54页。增溶剂能增加难溶性药物溶解度，而且制得的增溶制剂稳定性较好，有可能防止药物的氧化和水解。药物嵌入到胶团中与空气隔绝而受到了保护。至于防止药物的水解，也可能是因为胶团上的电荷排斥或胶团阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物之故。例：35第三十五页，共54页。影响增溶的因素1.增溶剂的种类2.药物的性质3.加入顺序4.增溶剂的用量5.温度36第三十六页，共54页。药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。

（一）药物的溶出速度的表示方法饱和层扩散层溶液主体固体溶解示意图二、药物的溶出速度药物溶出过程包括两个连续的阶段。37第三十七页，共54页。固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制。Noyes-Whitney方程：D——扩散系数；V——溶出介质的体积；h——扩散层的厚度。当Cs>>C（即C不超过10%Cs）时，9-7式可简化为：（9-7）(9-9)(9-9)式的溶出条件称为漏槽（sink）条件。38第三十八页，共54页。Sinkcondition可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。当S不变时κ：特性溶出速度常数。单位时间单位面积药物溶出进入溶液主体的量。κ小于1mg/min·cm2时，溶出限制吸收。39第三十九页，共54页。（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出的方法影响溶出速度的因素1.固体的表面积

2.温度3.溶出介质的体积

4.扩散系数在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5.饱和层的厚度饱和层的厚度与搅拌程度有关，6.其他（剂型、辅料等）40第四十页，共54页。第三节药物溶液的性质与测定方法（一）渗透压定义：溶液的渗透压（osmoticpressure）对注射剂、滴眼剂、输液等有重要意义。渗透压的单位Osm表示，即渗透压摩尔浓度。1Osm是6.022×1023个粒子（分子或离子）在1L水中存在的浓度。毫渗摩尔(mOsm)，1mOsm=1/1000Osm。一、药物溶液的渗透压41第四十一页，共54页。n:溶质分子溶解生成的离子(二)渗透压测定方法冰点降低法

ΔT=Km(9-12)K:冰点降低常数；m:非电解质的渗透压摩尔浓度。由于电解质溶液的解离作用，溶液中质点数目发生改变，9-12式同样修正

ΔT=iK

m式中，i——渗透系数。42第四十二页，共54页。药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得，

溶液渗透压π与该溶液的ΔT关系式如下：

π=RTΔT/K

等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪液的渗透压相等。0.9%NaCl水溶液为等渗溶液，渗透压应为308mOsm(9×2×1000/58.45)，是NaCl在溶液中全部解离i=2计算求得的。实际上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此实测值为286mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰点降低值△T＝Kfm=1.86×1.86×9/58.45=0.533℃。43第四十三页，共54页。

人体血浆的冰点降低值△T＝0.52℃。因此药物溶液的冰点降低值不得低于0.52℃。要求注射液为等渗溶液(isoosmoticsolution)，等渗溶液不一定是等张溶液(isotonicsolution),有的等渗溶液也产生溶血。例:2.0%硼酸溶液与眼角膜是等张，却可使红细胞迅速破裂，发生溶血。例:盐酸普鲁卡因的等渗溶液也可使红细胞破裂而溶血，此时以NaCl调节等渗可避免溶血。44第四十四页，共54页。对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故常采用测量药物溶液的ΔT来间接测定其渗透压摩尔浓度。

1.测定装置

冰点下降法测渗透压图a.冷却剂;b.冷却槽;c.冷却液;d.测试液;e.测试管;f.热敏电阻温度计;g.振动棒;h.磁头;i.温度控制显示器45第四十五页，共54页。2.操作将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分、插入热敏电阻，浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，仪器显示此时的温度（溶液的冰点），求ΔT，求渗透压摩尔浓度。3.渗透压比药物溶液渗透压常采用与0.9%NaCl溶液渗透压比来表示：渗透压比=OT/OS(9-13)

OT：药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS：标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。

46第四十六页，共54页。1.生物体系pH

药物溶液pH要求与生物体系的pH有关，因此首先要了解生物体系pH。生物体系pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。二、药物溶液的pH与pKa测定

（一）药物溶液的pH2.药物溶液pH

药物溶液pH值偏离相关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激。47第四十七页，共54页。人体各种组织液及排泄物的pH值

组织液pH组织液pH血清7.35~7.45泪液7.40髓液7.35~7.45唾液6.35~6.85眼玻璃液7.40胃液0.9~1.2胰液7.5~8.0尿4.8~7.5肠液7.0~8.0大便7.0~7.5胆囊胆汁5.4~6.9乳汁6.6~6.948第四十八页，共54页。一般情况下，注射液pH应在4~9范围内，滴眼液pH应为6~8。

同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的pH值，有关药物溶液pH在药典中有规定，如利血平注射液pH2.5~3.5；葡萄糖注射液pH3.2~5.5等均是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液pH7.5~8.5；氟尿嘧啶注射液pH8.4~9.2；磺胺嘧啶钠注射液pH9.5~11.0，这就是