(3.12)-12、T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

前情回顾

1、简述抗原提呈细胞的概念、种类和特点。2、简述DC的分类及功能。3、简述MHCⅠ类分子抗原提呈途径和MHCⅡ类分子抗原提呈途径。第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答Tcellmediatedimmuneresponse适应性免疫应答体内T、B淋巴细胞接受“非己”物质（抗原）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应（包括清除抗原）的全过程。一、细胞免疫应答：

T细胞介导的免疫应答，初始T细胞通过其TCR与APC表面的pMHC（抗原肽-MHC分子复合物）特异性结合后，活化、增殖、分化为效应T细胞，完成对抗原的清除和对免疫应答的调节。二、过程（三个阶段）：T细胞特异性识别抗原阶段T细胞活化、增殖和分化阶段效应性T细胞的产生及效应阶段第一节

T细胞对抗原的识别一、T细胞与APC的非特异性结合二、T细胞与APC的特异性结合（一）T细胞与APC的非特异性结合黏附分子配对；作用可逆且短暂;未能识别特异性抗原肽的T细胞与APC分离，再次进入淋巴细胞循环。TCR特异性识别APC提呈的pMHC→T细胞与APC进入特异性结合阶段LFA-1ICAM-1CD2LFA-3TCellAPC“相互选择”的过程（二）T细胞与APC的特异性结合TCR-CD3+pMHC：

特异性结合LFA-1/ICAM-1(黏附分子)：亲和力增强，稳定并延长结合；CD4/CD8共受体：

分别识别MHCII/I类分子，增强亲合力,加强T细胞识别抗原；共刺激分子：相互配对，维持和加强直接接触。CD3中央：TCR与抗原肽-MHC复合物，外围：T细胞的辅助分子（CD4、CD8分子）和相应配体、CD28共刺激分子；周边：

LFA-1/ICAM-1粘附分子。APC与T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞的接触部位形成的特殊结构，又称T细胞突触（Tcellsynapse）。免疫突触

（immunologicalsynapse

）免疫突触的特征和作用增强TCR和pMHC相互作用的亲合力促进T细胞信号传导分子的相互作用；参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥；TCR-CD3+pMHCLFA-1/ICAM-1；CD45T细胞与APC的非特异性结合TCR搜索特异性Ag肽-MHC复合物分离免疫突触失败成功T细胞对抗原的识别第二节T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞的活化信号二、T细胞活化的信号转导途径三、抗原特异性T细胞增殖和分化T细胞活化涉及的分子T细胞的活化需要双信号（抗原信号、共刺激信号）:T细胞的活化还需要细胞因子（可溶性因子）:一、T细胞的活化信号（一）T细胞活化的第一信号TCRpMHC

CD3分子的活化：ITAM

酪氨酸磷酸化（免疫受体酪氨酸激活基序），

是传递第一活化信号的分子;激活转录因子，引起多种酶分子以及相关分子基因的转录，使得T细胞的初步活化TCR识别PMHC（双特异性）：TCR表面有高变区CDR12-识别MHC分子；CDR3--识别抗原肽（二）T细胞活化的第二信号共刺激信号ICAM-1B7-1（CD80）B7-2（CD86）LFA-1ICAM-1LFA-3B7（CD80/86）CD28CD28LFA-1CD2CTLA-4TCellAPC抗原识别时缺乏第二信号，则导致T细胞失能。2表达IL-2正性信号最重要负性信号（三）细胞因子促进T细胞增殖和分化双信号+细胞因子→→T细胞充分活化。活化的APC和T细胞可分泌多种细胞因子IL-2：T细胞自分泌生长因子，促进T细胞增殖；IFN-（干扰素）,IL-1,IL-4。促进T细胞增殖，参与T细胞分化。缺乏细胞因子，导致细胞活化后凋亡两个信号决定了T细胞能不能活化，细胞因子决定了往哪个方向分化信号转导：

TCR胞外区可识别抗原肽，但胞质区很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的辅助才能将抗原刺激信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，调节相关靶基因的转录。二、T细胞活化的信号转导途径TCR结合抗原肽PTK（Lck、Fyn）活化ITAM磷酸化转录因子活化靶基因转录受体交联ZAP-70活化TCR的位置和构象改变Ras-MAP途径PLC-途径TCR复合物及其辅助受体活化信号的转导途径补：蛋白酪氨酸激酶（PTK）、酪氨酸激酶家族（ZAP-70）基因表达IL-2基因：作为T细胞自分泌生长因子，IL-2基因的转录对T细胞的活化是必需的。免疫抑制剂--环孢素A(抑制

IL-2基因的转录)三、抗原特异性T细胞增殖和分化IL-2是参与T细胞活化与增殖的最重要的细胞因子。IL-4，6，17等也发挥重要作用。细胞因子促进Th细胞分化

1.CD4+T细胞的分化CD4+T细胞的分化杀伤靶细胞，初始性CD8+T细胞比CD4+T细胞需要更强的共刺激信号。根据共刺激信号的来源，CTL的活化有两种方式：

Th细胞依赖性

Th细胞非依赖性2.CD8+T细胞的分化⑴Th依赖性CTL细胞活化：需要APC和Th1的辅助CTL作用的靶细胞多低表达或不表达协同刺激分子；需要专职APC参与加工处理抗原；Th细胞分泌IL-2诱导CTL前体活化。MHCIMHCII⑵Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需Th细胞的辅助直接刺激CD8+T细胞分化为CTL。第三节T细胞的免疫效应和转归三、细胞免疫的生物学意义二、CTL的免疫效应一、Th的免疫效应Th1的效应、Th2的效应、Th17的效应

Tfh的效应四、活化T细胞的转归一、Th的免疫效应（一）Th1的效应通过直接接触诱导CTL分化，介导细胞免疫（主要清除胞内感染的病原体）。通过释放细胞因子，募集活化巨噬细胞、淋巴细胞，诱导细胞免疫，参与迟发型（IV型）超敏反应激活/诱生/募集巨噬细胞IFN-

、CD40L、IL-3、TNF-IL-12巨噬细胞Th1IFN-AgCKCKCD40CD40LＡ吞噬杀伤

B提呈抗原，放大Th1效应

C造成组织损伤巨噬细胞的作用

1、Th1对巨噬细胞的作用干扰素是巨噬细胞活化的信号2、Th1对淋巴细胞的作用----分泌IL-2等，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞活化、增殖；----分泌IFN-等辅助B细胞分泌IgG，增强巨噬细胞的吞噬作用。HelperTStimulatesCTLandBCells3、Th1对中性粒细胞的作用通过产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞、促进吞噬杀伤功能。（二）Th2的效应1、辅助体液免疫

直接或间接协助B细胞的增殖和分化，产生抗体2、参与超敏反应

分泌IL-5，激活肥大细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染（三）Th17的效应：固有免疫分泌IL-17、22、21，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌细胞因子。主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。趋化作用：分泌IL-8、MCP-1。促进造血：G-CSF、GM-CSF。诱导炎症：IL-1、IL-6、TNF-和PGE2。（四）Tfh的效应：辅助B细胞应答分泌IL-21，并通过表达的CD40L和ICOS与B细胞表达的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟。（五）Treg的效应:负性调控作用二、CTL的免疫效应效应：杀伤“改变”了的自身细胞：如胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌）的细胞，肿瘤细胞或移植反应中的移植细胞等。产生细胞因子调节免疫应答。特点：高效、特异，不损伤正常细胞，受MHC-I类分子的严格限制。（一）CTL杀伤靶细胞的过程：1、效-靶细胞结合2、CTL的极化3、致死性攻击1、效-靶细胞结合（识别启动阶段）寻找攻击目标寻找攻击目标2、CTL的极化

TCR、共受体向效-靶接触部位聚集，CTL内细胞骨架系统、高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响。CTL攻击前的武器准备亚显微结构向效靶结合部位排列分布CTL靶细胞3、致死性攻击CTL胞质颗粒中效应分子释放到效-靶结合面，效应分子对靶细胞进行致死性攻击，多种机制诱导靶细胞凋亡。CTL脱离靶细胞，寻找下一个目标。（二）CTL杀伤靶细胞的机制多种机制诱导靶细胞凋亡穿孔素/颗粒酶途径死亡受体途径1、穿孔素（perforin）/颗粒酶（granzyme）途径

CD8+CTL→特异识别pMHCI（靶细胞表面）→

穿孔素→形成膜孔道→靶细胞裂解死亡

（NK、巨噬细胞也可以产生穿孔素）。颗粒酶→（通过膜孔道）进入靶细胞→激活凋亡相关酶系统→细胞凋亡。活化后CTL表达FasL，并分泌TNF-，可与靶细胞上的Fas和TNF受体结合，激活caspase参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。2、死亡受体（Fas/FasL）途径三、T细胞介导免疫应答的生物学意义抗感染细胞内寄生病原体感染：胞内寄生细菌、病毒、真菌、寄生虫。抗肿瘤CTL对肿瘤的杀伤；细胞因子的直接抑瘤作用；细胞因子激活巨噬细胞或NK细胞的细胞毒作用；细胞因子的其他抗肿瘤作用。免疫病理作用迟发型超敏反应；移植排斥；自身免疫性疾病。免疫调节作用

Treg抑制过度免疫应答、及时终止免疫应答四、活化T细胞的转归（一）效应T细胞的抑制或清除Treg的免疫抑制作用活化诱导的细胞死亡（二）记忆T细胞（memoryTcell，Tm）的形成和作用Tm的表型Tm的作用特点CD8+记忆T细胞（一）效应T细胞的抑制或清除Treg的免疫抑制作用免疫应答晚期被诱导，详见第17章活化诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath,AICD）免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增多，多种细胞表达的FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细胞凋亡。凋亡的细胞被巨噬细胞清除。（二）记忆T细胞的形成和作用对特