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文档简介

仿制药的研发什么是药品的研发新药的发现新药的仿制改变已有药物的特性(如剂型、粒径、化学结构、异构体拆分等)发现新的临床适应症改变已有药物的合成或制剂工艺、质量标准等仿制药的研发——选题调研市场角度:是否临床必需国内外上市及销售情况、国内市场缺乏、流行病学、同类药物或治疗同一适应症的药物情况、未来趋势知识产权:专利、可行性:技术难度、是否有原研产品?能够得到?是否能查询到相关标准、专利情况(后续专利等)、国内外相关研究资料国家政策:鼓励?限制?

仿制药的研发——立项依据调研结果形成立项报告:注册分类?原研产品情况?专利情况?国内外批准上市信息?是否需要临床研究(生物等效或临床验证或临床研究)仿制药的研发——研究方案及预算根据文献及原研品剖析情况及必要的预试验,写出产品开发方案(项目负责人)包括:工艺开发方案(小试、中试、商业批等研发及验证)、质量研究方案(分析方法学开发及验证、检查项目及限度指导、杂质谱分析)、稳定性研究、委托研究(药理毒理或安全性评价等)、临床研究方案等仿制药的研发——药学研究产品开发:

开发目标的确认工艺的选择(制剂或合成)合理性、适用性、稳定性工艺的确认(工艺参数)包装材料的选择和相容性研究工艺的验证工艺的放大商业批量的工艺验证仿制药的研发——药学研究质量研究:分析方法的开发与验证

产品初步质量标准的建立

一致性对比研究

杂质谱研究仿制药的研发——药学研究中试以上样品的稳定性研究:

影响因素

加速试验

长期试验仿制药的研发——生产符合GMP规范条件下工艺的验证工艺的放大安全性评价用样品临床研究用样品商业批量的工艺验证仿制药的研发——药学研究质量标准的修订及起草说明

依据参比及自制产品稳定性结果及相关标准和可接受的限度修订。药学研究资料药学研究主要信息汇总表药学研究结果:形成工艺规程、质量标准、SOP仿制药的研发——药理毒理研究药理毒理:注射剂的安全性评价(溶血、血管或肌肉刺激性、全身主动或被动过敏试验等)

滴眼液、外用药物的皮肤或粘膜刺激性等

新合成工艺的急性毒性试验

口服制剂的动物药代动力学试验等

药理毒理研究及文献综述:药效学研究、作用机理、药动学(药物吸收、代谢、分布排泄),安全性评价(生殖毒性、致癌性、过敏性、成瘾性)仿制药的研发——临床研究临床研究资料:

临床综述

等效性试验或临床验证临床研究报告仿制药的研发——注册申报申报资料整理:申报资料新注册分类格式进行各种记录自查核查(试验记录、仪器试验记录、对照品试验记录、参比样品记录、研究用样品来源及记录、试剂记录、环境条件记录等)注册申报表研制情况申报表取得受理号仿制药的研发——现场核查真实性可靠性完整性规范性可溯源仿制药的研发——审评安全性有效性质量可控性临床可及性(加快)仿制药的研发——注册检验动态生产样品注册标准方法的复核样品检验仿制药的研发——查验及有因核查国家局查验中心执行有因核查和高风险品种的核查仿制药的研发——补充资料审评中发现的认为需要补充的资料时限:4个月仿制药的研发——批准批准:

注册批件

附件:工艺路线及参数、批量

注册标准仿制药的研发——上市后研究稳定性及留样有关的验证继续提高标准或国内外标准提升变更设备、工艺参数变更制剂原料药来源或原料药合成的物料及溶剂仿制药的研发——总结仿制药研究是一个系统性、多学科综合的研究,是一种投资行为。仿制药研发最重要的关注点是和原研药的一致性附录资料:不需要的可以自行删除2023/3/25

低氧血症

一、定义

低氧血症是指血液中含氧不足,动脉血氧分压(PaO2)低于同龄人的正常下限。主要表现为血氧分压与血氧饱和度下降。成人正常动脉血氧分压(PaO2):80~100㎜Hg。各种原因如中枢神经系统疾患,支气管、肺病变等引起通气和(或)换气功能障碍都可导致缺氧的发生。因低氧血症程度、发生的速度和持续时间不同,对机体影响亦不同。低氧血症是呼吸科常见危重症之一,也是呼吸衰竭的重要临床表现之一。2、肺泡通气不足(限制性及阻塞性)成人静息状态下有效肺泡通气量4L/min;

限制性通气不足主要见于呼吸肌活动障碍、胸廓顺应性降低、大量胸腔积液、积气时肺扩张受限;阻塞性通气不足主要见于气管痉挛、管壁水肿或纤维化、异物、渗出物等。3、弥散功能障碍:

①肺泡膜面积减少(肺实变、肺不张、肺叶切除);②肺泡膜厚度增加(肺泡上皮、毛细血管内皮、基底膜;肺水肿、肺纤维化、肺泡毛细血管扩张等);③心输出量增加、肺血流增快、血液与肺泡接触时间过于缩短,导致低氧血症。44、肺泡通气/血流比例失调

、肺泡通气/血流比例失调

V/Q=0.8

部分肺泡通气不足(肺动静脉样分流、功能性分流)

部分肺泡血流不足(死腔样通气)

5、肺内动静脉解剖分流增加

提高氧浓度不能提高分流静脉血的氧分压。6、氧耗量增加:

发热、寒战、呼吸困难、抽搐等,伴有通气功能障碍。三、病理生理改变

低氧血症对机体的影响包括短期效应及长期效应。低氧血症首先兴奋呼吸中枢,增加通气量以提高PaO2;同时通过增加心率和搏出量使心输出量增加。继之,促红细胞生成素分泌增多,红细胞比容增加,从而增加血氧含量。以上效应的结果是增加机体的供氧量。PaO2降低使肺血管收缩,短期内可改善肺V/Q比值,增加氧输送,但其长期结果是使肺动脉压升高、心肌做功增加,导致肺源性心脏病的发生。低氧血症可使呼吸氧耗增加,导致慢性营养不良。四、分级

低氧血症是指动脉血氧分压(PaO2)低于正常值下限,或低于预计值10mmHg。正常人PaO2随年龄增长而逐渐降低。计算公式:

PaO2=(100-0.3×年龄)±5mmHg。轻度:PaO2›50mmHg,SaO2›80%,常无紫绀。中度:PaO230∼50mmHg,SaO260%∼80%,常有紫绀。重度:PaO2‹30mmHg,SaO2‹60%,紫绀明显。紫绀出现与否与低氧血症并不完全一致。一般来说,紫绀出现意味着中等程度以上的低氧血症,但除外:严重贫血、氰化物或一氧化碳中毒、肺心病等。低氧血症临床上常根据PaO2(mmHg)和SaO2来划分低氧血症的严重程度。五、临床表现

.正常组织器官氧合的必要条件:1、适当的PaO2以维持一定的动脉血氧饱和度2.血液中输送氧的血红蛋白的质和量3.适当的心输出量4.组织器官周围血管及微循环情况5.氧解离曲线对各系统的影响中枢神经系统:PaO2降至60mmHg,出现注意力不集中、智力和视力轻度减退;降至40-50mmHg,会引起头痛、定向与记忆力障碍,精神错乱嗜睡;低于30mmHg,神志丧失乃至昏迷;低于20mmHg,只需数分钟即可造成神经细胞不可逆性损伤。循环系统:PaO2降低、PaCO2升高,反射性心率加快、心肌收缩力增强,严重时可直接抑制心血管中枢,造成心脏活动受抑和血管扩张、血压下降和心律失常等严重后果。呼吸系统:PaO2<60mmHg,作用于颈动脉体和主动脉体的化学感受器可反射性兴奋呼吸中枢、增强呼吸运动、甚至呼吸窘迫;PaO2<30mmHg,低氧血症对呼吸中枢的抑制作用强于兴奋作用。肾脏:常合并肾功能不全,如及时治疗,肾功能可恢复。消化系统:消化不良、胃黏膜糜烂、坏死、溃疡、出血、肝脏转氨酶升高。酸碱平衡和电解质:乳酸增多、代谢性酸中毒、高钾血症等。六、诊断和鉴别诊断

目前仍以动脉血气分析为主肺功能检测及胸部影像学检查鉴别诊断低氧血症、缺氧和氧供不足,这三个概念很多人混为一谈,明确这些概念对于我们的临床工作大有裨益。低氧血症是指循环系统中的氧分压低于正常,定义为PaO2低于60mmHg,PaO2是判断有无低氧血症的唯一指标。

缺氧是指因氧供减少、耗氧增加或利用氧障碍引起细胞发生代谢功能和形态结构异常变化的病理过程。缺氧的诊断却比较困难。缺氧时线粒体不能进行有氧氧化,而进行无氧酵解。由于无氧酵解产生大量乳酸,因此血液中乳酸的含量是判断有无缺氧的重要指标,血乳酸浓度超过1.5mmol/L即为缺氧。但是,不是所有的缺氧都存在血液中乳酸浓度升高,如在低血容量休克早期组织存在缺氧,但由于血管收缩,组织中产生的乳酸聚集在局部组织中而未进入循环系统,血液中的乳酸可不升高;同样,血液中乳酸含量升高并不都存在缺氧,如肝硬化的患者输注大量含乳酸的液体可导致血液中乳酸含量升高。因此,判断有无缺氧首先应明确有无导致缺氧的病因存在,测定血液中乳酸含量只是辅助诊断措施。氧供(Oxygendelivery,DO2)又称为总体氧供(globaloxygendelivery),是指单位时间内循环系统向全身组织输送氧的总量。氧供(DO2)由下面公式计算:DO2=CO×CaO2其中CO为心排出量,CaO2为动脉血氧含量。从上面的公式可以看出,心排出量和动脉氧含量不足都可导致氧供不足。心排出量受每搏量和心率的影响。氧含量受血红蛋白含量和氧饱和度的影响。低氧血症常出现在吸入气中氧含量过低、肺泡气体不足、弥散功能障碍和循环功能障碍。缺氧则要根据上面的四种类型进行分析。氧供不足如果发生在心排出量和动脉氧含量正常的情况下,常见的原因是病理性氧供依赖和生理性氧供依赖增加,麻醉中的处理的措施无外乎降低氧耗。七、治疗(一)保持呼吸道通畅:

1、清除气道内分泌物;

2、昏迷病人可采取仰卧位、头后仰、托起下颌;

3、如以上方法不能奏效,建立人工气道。(二)氧疗氧疗的目的在于提高动脉血氧分压、氧饱和度及氧含量以纠正低氧血症,确保对组织的氧供应,达到缓解组织缺氧的目的。保证PaO2迅速提高到60mmHg或指脉氧(SpO2)达90%以上。单纯低氧血症可给予较高浓度(>35%)给氧,迅速缓解低氧血症而不会引起二氧化碳潴留。低氧血症伴高碳酸血症往往需要低浓度给氧。装置:鼻导管、鼻塞、面罩。(三)

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