(35)-氨中毒学说病理生理学课件

1(Hepaticinsufficiency)肝功能不全3.1.肝性脑病的发病机制(PathogenesisofHE)---氨中毒学说(Ammoniaintoxicationhypothesis)2

严重肝病(severeliverdiseases)脑病(encephalopathy)？3最近研究发现：肝性脑病发生时存在特异性神经病理学（结构）改变——继发性改变脑组织主要受累细胞为星形胶质细胞数种假说试图揭示其奥秘※HE患者神经精神异常主要是由脑组织细胞的代谢和功能障碍所致。4氨中毒学说γ-氨基丁酸（GABA)学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用肝性脑病的发病机制★★(pathogenesisofHE)5氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)过量的血氨进入脑内→HE6氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)脑星形胶质细胞（为神经元提供营养物质的细胞）功能受损参与肝性脑病的发生发展氨中毒学说的基础7肝功能严重障碍的患者为什么血氨会增高？——血氨增高的原因氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)8氨的生成和清除氨的生成：肠道★

：蛋白质分解+细菌释放氨基酸氧化酶；

肠-肝循环弥散入肠道的尿素+细菌释放尿素酶肌肉：腺苷酸分解代谢

肾脏：肾小管内NH3弥散入血氨的清除：肝脏★

：鸟氨酸循环→尿素——经肾（75%）和肠道（25%）排出体外肌肉、脑、肝脏：生成谷氨酰胺9蛋白质

NH3NH3尿素正常代谢肠道细菌降解氨基酸和尿素产氨

氨在肝脏进入鸟氨酸循环，转化为尿素氨基酸氧化酶尿素酶…尿素经肾（75%）和肠道（25%）排出体外氨的生成和清除肠道肝脏脑10肝功能严重障碍的患者为什么血氨会增高？——血氨增高的原因氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)

1.氨清除不足★

2.氨产生增多11（1）鸟氨酸循环障碍，尿素合成↓琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，ATP

,酶活性，底物（2）门-体分流，

氨绕过肝脏1.氨清除不足★122.氨产生增多（1）肠道产氨↑☆（氨基酸氧化酶、尿素酶）（2）肌肉产氨↑（3）肾脏产氨↑

（谷氨酰胺酶）肠粘膜淤血、水肿（未消化吸收蛋白↑）氮质血症（尿素↑）出血（血液蛋白↑）躁动、震颤等使肌肉活动增加→腺苷酸分解↑→产氨↑谷氨酰胺脱氨+尿液pH偏高（呼碱）→

NH3弥散入血↑+细菌丛生13氨如何对脑组织产生毒性作用？

影响氨进入脑内的因素：1.血浆pH增高（NH3↑，NH4+↓）2.血脑屏障通透性↑(细胞因子，自由基)氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)→氨入脑↑141.氨使脑内神经递质发生改变（强，早）

2.氨干扰脑细胞能量代谢

3.氨对神经细胞膜的影响氨对脑组织的毒性作用？氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)15草酰乙酸琥珀酸↓柠檬酸α-酮戊二酸↑↓谷氨酸↑↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×1.氨使脑内神经递质发生改变—神经递质成分改变；神经传递障碍123×早期抑制αKGDH晚期抑制PD星形胶质细胞NH3↑16

⑴对谷氨酸能神经传递的作用：兴奋性先增高，后降低

⑵抑制性神经元活动增强：

GABA能神经活动增强（详见GABA学说）⑶对其他神经递质的影响：乙酰胆碱↓，多巴胺↓，去甲肾上腺素↓1.氨使脑内神经递质发生改变—神经递质成分改变；神经传递障碍兴奋性递质↓抑制性递质↑脑功能抑制17NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP2.干扰脑细胞能量代谢（3）

-酮戊二酸转氨基反应生成谷氨酸过程，消耗大量NADH，呼吸链递氢受阻，ATP产生↓（4）谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺时ATP消耗↑（1）

-酮戊二酸脱氢酶受抑，使三羧酸循环受阻，ATP产生↓（早期）（2）丙酮酸脱氢酶受抑，NADH和乙酰CoA生成↓，三羧酸循环受阻，ATP产生↓

（晚期）（5）天冬氨酸转氨酶和苹果酸脱氢酶受抑，使苹果酸-天冬氨酸穿梭受阻，ATP产生↓（6）线粒体内膜的膜通透转换孔开放→线粒体跨膜电位异常→能量代谢障碍183.氨对神经细胞膜的影响Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH4+NH4+（1）Na+-K+-ATP酶活性降低（晚期）（2）细胞膜对NH4+通透性超过K+，二者竞争入胞→细胞外K+浓度↑→膜电位异常→兴奋、传导异常19Summary

掌握：肝性脑病发病的氨中毒学说氨中毒学说神经