2013年-肝癌综合治疗

目录中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务第一页，共54页。中国是肝癌发病重灾区GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%第二页，共54页。HCC治疗的发展史19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶切除肝移植1970~80s介入治疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995;82:1221990s2001发表首项术后化疗Meta分析Cancer.2001,91(12):2378免疫治疗90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1954年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖1963年ThomasStarzl等人完成了首例人肝移植放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果小肝癌切除化疗多项化疗RCT未显示生存获益2010s-至今局部联合系统治疗STARTSPACESTORM第三页，共54页。手术治疗非手术治疗放射治疗肝癌局部治疗第四页，共54页。肝切除术分为：规则性肝切除/非规则性肝切除适应范围：

患者的基本条件：全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。

符合根治性和姑息性切除的适应症肝脏的部分切除术近年来的进展：手术技术的改进手术适应症的相对扩大术中多模式的治疗微创外科腹腔镜的应用.手术治疗-部分切除术原发性肝癌诊疗规范(2011年版)SharmaR,GibbsJF.JSurgOncol.2010;101:745–4.couinaud肝脏分段法第五页，共54页。肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据第六页，共54页。肝移植术后可提高生存率，但复发率高也不容小视5年生存率达65%-78%DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；﹡P<0.05MelloulE,etal.SeminOncol.2012;39(4):510-21.第七页，共54页。非手术治疗-TACE治疗李强.肝癌临床治疗学.人民卫生出版社.2010;1:263.

动脉化疗栓塞治疗（TACE）：作为介入治疗中重要的组成部分，通过大量临床循证证据积累，被认为是肝癌非手术治疗的首选方法。第八页，共54页。3年总体生存率：262–29%1持续客观有效率（3-6个月）：351–39%22002年的香港及巴塞罗那研究

奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础化疗栓塞组对照组化疗栓塞组对照组100806040200p<0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)随机分组(月份)巴塞罗那香港1.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-9.2.LoC-M,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042第九页，共54页。BCLC分期：TACE是中期肝癌的标准治疗FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级第十页，共54页。远期疗效有限5年生存率欠佳

达不到临床治愈局限性与挑战只针对局部的治疗措施

难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿

瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的升高影响HCC预后第十一页，共54页。消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括：射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI)非手术治疗-消融治疗原发性肝癌诊疗规范(2011年版)第十二页，共54页。总生存率：射频消融与手术切除接近MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;104685.Epub2011May11.第十三页，共54页。射频消融后局部复发率1.7%-41%MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;104685.Epub2011May11.第十四页，共54页。小结第十五页，共54页。化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗肝癌系统治疗第十六页，共54页。化疗—单药治疗有效率低，联合治疗毒副反应大PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058

联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.第十七页，共54页。2012EASL指南（欧洲肝脏病研究协会）：

不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.第十八页，共54页。化疗研究最新进展—EACH研究EACH研究：FOLFOX4方案*对比多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间*FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008).FOLFOX4方案优于多柔比星方案第十九页，共54页。激素治疗—未证实获益1.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-9.2.NowakA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2004;(3):CD001024.3.BeckerG,etal.Hepatology.2007;45(1):9-15.支持他莫昔芬组支持对照组*安慰剂或无治疗总体效应检测：Z=0.86(P=0.39)异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%第二十页，共54页。免疫疗法—探索中

目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞1.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-9.2.ThomasMB,etal.AnnSurgOncol.2008;15(4):1008-14..第二十一页，共54页。全身系统治疗的新希望—靶向治疗AktPI3KCELLSURVIVALCELLCYCLERapamycinmTORTranslation(5´TOP)TRANSLATION(Cap-Dependent)4E-BP1p70S6TSCEGFRVEGFRPDGFRp85p110PIP2PIP3PTENSorafenibIGFR-IIGFBP3RASRAFMEKERKPROLIFERATIONErlotinibSorafenibBevacizumabGROWTHFACTORS(EGF,VEGF,PDGF…)IGF-1/IGF-2Cetuximab第二十二页，共54页。除索拉非尼外，

几项针对肝癌的靶向药物临床试验宣告失败第二十三页，共54页。SHARP研究Oriental研究LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LancetOncology2009;10:25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比

HR:0.68P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月安慰剂

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率索拉非尼成功上市成为晚期肝癌标准用药第二十四页，共54页。索拉非尼被各大指南推荐为标准用药《美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南》《美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南》《巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略》《亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南》《原发性肝癌规范化诊治专家共识（中国）》《日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略》《欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南》第二十五页，共54页。

AlejandroF,MariaER,CarlosR,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.BCLC分期和治疗策略(2010)

——推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼第二十六页，共54页。2012EASL指南再次指出：索拉非尼为晚期肝癌标准治疗EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.第二十七页，共54页。小结第二十八页，共54页。目录中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务第二十九页，共54页。肿瘤综合治疗时代已经来临ASCO每年举办一届多学科癌症管理培训课程

(MCMC)“肿瘤”这本杂志每年更新有关癌

症管理：多学科方法运用的内容/ascov2/Education+&+Training/International+Education/Multidisciplinary+Cancer+Management+Courses第三十页，共54页。HCC术后TACE辅助治疗

肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多、不一致甚至相反我们的经验：可有效延长患者生存期RCT研究根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率

(RCTs&NRCTs)随机效应模型（DerSimonian和Laird法）P.Mathurin,etal.AlimentPhamacolTher2003;17:1247-61.LlovetJMetal.JHepatol2008;48:20-37.LauetalIzumietalLietalTanakaetalAsaharaetalTakenakaetal总体0%20%40%60%80%100%平均差18%p<0.001第三十一页，共54页。分子靶向药物为肝癌治疗带来了革命性的进步，因此肝癌综合治疗的探索多是基于或者对照已有的靶向药物，特别是目前唯一被循证医学证据证实有效的药物索拉非尼靶向药物联合化疗靶向药物联合放疗靶向药物间的联合靶向药物联合局部治疗基于靶向药物的肝癌综合治疗的探索第三十二页，共54页。靶向药物联合化疗第三十三页，共54页。索拉非尼联合小剂量替加氟∕尿嘧啶

治疗晚期肝癌的II期研究结果：给予小剂量的替加氟∕尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效HsuCH,etal.JournalofHepatology.2010;53:126-31.纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究1008060402000510152025PFS%中位无进展生存期3.7个月

（95%CI:1.9~5.5）时间（月）1008060402000510152025OS%中位总体

生存7.4个月

（95%CI:3.2~11.6）第三十四页，共54页。靶向药物联合放疗第三十五页，共54页。SIR-sphere联合索拉非尼

作为不可手术肝细胞癌患者一线治疗的多中心II期研究

2010ASCOAnnualMeeting主要终点抗肿瘤活性TTP毒性次要终点OS生活质量入组人群不可手术的HCC

伴或不伴转移/

血管侵犯入组时间：2007年6月-2008年6月中位年龄：62.5岁（48-72岁）中位随访时间：34周（10-72周）试验设计第三十六页，共54页。SIR-sphere联合索拉非尼作为不可手术HCC

患者一线治疗的多中心II期研究

2010ASCOAnnualMeeting试验结果研究结论：索拉非尼联合SIR-sphere治疗晚期HCC（尤其是在无转移病人）

显示了良好的疗效，而且靶器官反应率非常好第三十七页，共54页。靶向药物间的联合治疗第三十八页，共54页。索拉非尼联合厄洛替尼作为肝癌

患者一线治疗的III期临床研究(n=700)索拉非尼400mgbid+厄洛替尼150mgqd临床随机、安慰剂对照、双盲、平行、III期临床试验（欧洲、美国、亚太、日本）主要终点

OS次要终点TTP反应率EQ-5D实验室检查不良反应心电图生命体征入组标准

晚期不可手术HCCChild-PughAECOGPS0,1

预期寿命>12周既往未接受过治疗/ct2/show/NCT00901901?term=SEARCH+AND+HCC&rank=1(1:1)分层

ECOG

地理区域

MVI/EHS索拉非尼400mgbid+安慰剂150mgqd2012年7月19日，试验因未达到试验终点而宣告失败第三十九页，共54页。靶向药物联合局部治疗第四十页，共54页。索拉非尼与局部治疗联合“优势互补”*CTC:循环肿瘤细胞侧支循环

形成CTC*种植生长转移灶生长新发

癌灶潜在/残余病灶复发索拉非尼局部治疗直接杀伤肿瘤细胞肿瘤增殖

血管生成两者治疗方式结合，有效控制疾病进展，延长患者生存肿瘤复发转移第四十一页，共54页。索拉非尼用于切除术、RFA、PEI后辅助治疗全球多中心、前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验索拉非尼

400mgbid安慰剂.NCT00692770局部根治性治疗联合索拉非尼(STORM)入组标准Child–Pugh5–7分中高危复发风险既往治疗切除术RFAPEI主要终点无复发生存次要终点至复发时间OS生物标记物其他随机化1:1n=1,100分层既往治疗地理区域结果预计2015年公布第四十二页，共54页。TACE联合索拉非尼治疗(

SPACE)索拉非尼400mgbid安慰剂入组标准不可切除、多处结节HCCChild-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间

(中心影像学评估)

次要终点

总生存期至VI/EHS的时间至无法治疗进展时间安全性135791113151719TACE(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=1532012GastrointestinalCancersSymposium全球多中心、前瞻性、双盲、Ⅱ期随机对照试验第四十三页，共54页。联合治疗在亚洲人群中疗效更优亚洲人群疾病进展风险﹡降低28%，死亡风险﹡降低32.3%﹡疾病进展风险=（1-HR）×100%﹡死亡风险=（1-HR）×100%2012GastrointestinalCancersSymposium第四十四页，共54页。TACE联合索拉非尼（START）入组标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗终点指标安全性#和耐

受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病

稳定率血清AFP变化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断索拉非尼

400mgbidN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期试验设计STARTFinalStatisticalAnalysisReport第四十五页，共54页。最终分析结果：TTP、PFS中位TTP

达13.8个月中位PFS达12.8个月生存百分比

时间(天)75150.050(中位)

384.025705.0生存百分比

时间(天)75170.050(中位)415.025715.0生存患者95%CI下限95%CI上限STARTFinalStatisticalAnalysisReport95%CI上限生存患者95%CI下限第四十六页，共54页。ECOG1208研究入组标准

无法手术切除HCC≥18岁ECOG0-1Child-PughA/B7

血小板≥50,000/μL

AST和ALT<5倍ULN随机1：1N=400索拉非尼400mgbid+TACE安慰剂+TACE主要终点：

PFS次要终点：OS不良反应/show/NCT01004978研究发起者：东部肿瘤协作组(ECOG)合作者：美国国家癌症研究所(NCI)TACE联合索拉非尼治疗不可手术HCC试验设计第四十七页，共54页。中