2015年SABCS研究进展-早期乳腺癌

2015SABCS研究进展早期乳腺癌手术治疗进展保乳手术中的切缘宽度和二次切除化疗进展辅助卡培他滨治疗新辅助化疗后HER2阴性病理学残留浸润性乳腺癌的III期研究DBCG77B：绝经前LuminalA型高危乳腺癌患者未从化疗中获益内分泌治疗进展FACE：比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究的最终疗效与安全性结果阿那曲唑对比三苯氧胺在绝经后DCIS的患者中控制局部区域及对侧乳腺癌复发的研究（IBIS-IIDCIS）阿那曲唑对比他莫西芬用于乳房肿块切除术+放疗后，绝经后DCIS患者随机、双盲III期临床研究（NSABPB-35）：患者报告结局Palbociclib联合阿那曲唑用于临床2或3期雌激素受体阳性、HER2阴性(ER+HER2-)乳腺癌(BC)新辅助治疗的临床II期试验GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效高危绝经期前乳腺癌患者术后采用卵巢抑制治疗后的10年随访研究观察辅助化疗结束后接受他莫昔芬治疗的绝经前患者的FSH，血清雌激素水平和月经状况的改变过程：ASTRRA的一项研究报告一项关于激素受体阳性的绝经期前乳腺癌患者卵巢功能抑制治疗疗程的回顾性研究在乳腺癌化疗期间提供卵巢保护的GnRHa的抗肿瘤作用靶向治疗进展：HER2阳性早期乳腺癌含曲妥珠单抗方案辅助化疗后使用来那替尼：Ⅲ期随机、安慰剂对照、双盲试验(ExteNET)3年结果其他辅助地诺单抗对DFS的影响：ABCSG-18研究3,425例绝经后患者分析结果第一页，共183页。S2-01

保乳手术中的切缘宽度和二次切除

Importanceofmarginwidthandre-excisioninbreastconservingtreatmentofearlybreastcancer;aDanishBreastCancerCooperativeGroupstudyof11,900women仅供医疗专业人士参考审批号/有效期至：A.Bodilsenetalpresentedat2015SABCS第二页，共183页。研究目的1、探讨切缘宽度与同侧乳腺癌复发（IBTR）的关系2、确定二次切除后与残留病灶有关的因素3、通过基于全国人口的队列研究，探讨二次切除对IBTR的影响A。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第三页，共183页。研究设计总共入组N=11900入组时间：2000-2009年中位随访时间：4.9年年龄18-75保乳手术单侧侵润性乳腺癌之前无癌症依据丹麦乳腺癌协作组指南，所有病人接受全乳放疗+系统性辅助治疗A。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第四页，共183页。研究结果切缘宽度＆IBTRIBTR累积风险：5y-2.4%，9y-5.9%HR95%CI0mm2.521.02-6.23＞0-＜1mm1.400.62-3.791-＜3mm1.400.79-2.473-＜5mm0.790.39-1.62≥5mm1A。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第五页，共183页。研究结果调整分析（1）HR95%CIp年龄＜0.001≤405.112.77-9.4541-493.171.79-5.6050-641.200.89-1.6165-741组织学/分级0.06浸润性导管癌，I-II1浸润性导管癌，III1.341.00-1.80特殊亚型0.870.63-1.18未知1.680.81-3.49二次切除0.002No1Yes1.541.16-2.03A.Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第六页，共183页。研究结果调整分析（2）HR95%CIp淋巴结状态0.008阴性11-3阳性1.180.92-1.514-9阳性1.601.05-2.46＞10阳性2.471.35-4.54化疗＜0.001No1Yes0.450.33-0.61ER状态/治疗＜0.001ER-1ER+，未行内分泌治疗0.430.31-0.60ER+，内分泌治疗0.350.25-0.49Boost放疗0.08No1Yes0.580.36-0.93未知1.100.39-3.11A。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第七页，共183页。研究结果二次切除总计：二次切除：11%，乳房切除：6%A.Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第八页，共183页。研究结果二次切除＆IBTR20%的病人在二次切除组织中有残留病灶，其中：23%为浸润性癌，63%为DCIS，14%为DCIS+浸润性癌A。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.二次切除后有残留病灶会增加IBTR的风险，无论残留病灶是侵润性癌还是DCIS第九页，共183页。研究结果OS一次手术或二次手术，有或没有残留病灶，各组OS无差异A。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第十页，共183页。研究结论最终为切缘阳性会增加IBTR风险更广的阴性切缘（＞1mm）不会减少IBTR的风险IBTR风险的增加与二次切除后有残留病灶相关二次手术不会影响OSA。Bodilsen,etal.SABCS2015;AbstractS2-01.第十一页，共183页。S1-07

辅助卡培他滨治疗新辅助化疗后HER2阴性病理学残留浸润性乳腺癌的III期研究

(CREATE-X/JBCRG-04)

CapecitabineforREsidualcancerasAdjuvantThErapyLeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.第十二页，共183页。CREATE-X：研究背景NAC的标准方案包括蒽环类和紫杉类新辅助化疗后的病人如有病理学残留的浸润性病灶，会有较高的复发风险尚不清楚新辅助化疗之后进行辅助化疗是否可以延长生存CREATE-X是一个多中心，开放、随机、III期临床研究，旨在评估新辅助化疗之后有病理学残留浸润性病灶（non-pCR/n+）的患者使用卡培他滨辅助化疗的有效性LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.第十三页，共183页。CREATE-X：研究设计分层因素：ER,年龄,新辅助化疗,ypN,5FU和研究机构标准治疗：HR+：

内分泌治疗HR-：

无进一步系统性治疗研究终点：主要终点：DFS次要终点：

OS从新辅助化疗的第一天到复发或死亡的时间安全性成本-效应分析HER2-新辅助化疗R(n=900)对照：标准标准治疗手术非病理完全缓解

或淋巴结+卡培他滨治疗卡培他滨(X)：2,500mg/m2/天,口服,d1-14每三周重复，共八个周期

123456783周6周12周18周24周根据接受6个周期卡培他滨治疗的5个患者的安全性期中分析，独立数据监测委员会推荐延长至8个周期.LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.第十四页，共183页。统计学与关键入组标准统计学样本量计算：假设对照组5年DFS62%，

加用卡培他滨后提高为70.4%，风险比=0.74,α=0.05(双侧),β=0.2,脱落率为5%入组5年，随访5年，需要352个事件，900例患者在所有患者入组后2年进行针对DFS的期中分析，使用Lan-Demets

α消耗方法(O’Brein-Fleming类型)研究登记号：UMIN000000843关键入组标准年龄：20-74岁ECOG体力状态评分0or1分期I-IIIBHer2-阴性(IHC0or1,和/或FISH阴性)新辅助化疗后非病理完全缓解和/或淋巴结阳性；新辅助化疗方案：蒽环类联合紫杉类，包含蒽环类方案或者TC（多西紫杉醇，环磷酰胺）既往未接受过口服氟脲嘧啶类治疗充分的器官功能无新辅助化疗后2级或2级以上相关毒性反应书面知情同意LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.第十五页，共183页。基线患者与肿瘤特征LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.卡培他滨(N=440)对照组(N=445)年龄中位数(范围)48(25-74)48(25-74)绝经状态绝经前(%)261(59.3)249(56.0)绝经后(%)179(40.7)196(44.0)分期I/IIA/IIB259(58.9)272(62.0)IIIA/IIIB178(40.5)167(37.5)ER&PgRER+或PgR+281(63.9)280(62.0)ER-&PgR-147(33.4)149(33.5)淋巴结转移0173(39.3)172(38.7)1-3165(37.5)174(39.1)4-100(22.7)99(22.2)组织学影响NAC分级0/1a/1b248(56.4)234(52.6)2/3183(41.6)202(45.4)卡培他滨(N=440)对照组(N=445)新辅助化疗含A*18(4.1)16(3.6)A-T(序贯)*357(81.1)371(83.4)AT(同时)*60(13.6)53(11.9)TC*5(1.1)3(0.7)含5FU方案是260(59.1)269(60.4)否180(40.9)176(39.6)辅助内分泌治疗是(绝经前)187(42.5)178(40.0)是(绝经后)108(24.5)127(28.5)否145(33.0)140(31.5)放疗是318(72.3)327(73.5)否122(27.7)118(26.5)第十六页，共183页。卡培他滨依从性与安全性LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.卡培他滨的依从性总计(N=439)计划6个周期(N=159)计划8个周期(N=280)完成92(58.0)106(37.9)减少38(23.9)104(37.1)终止29(18.2)70(25.0)RDI*(%)平均数(SD)87.9(21.6)79.1(29.0)*RDI=相对剂量水平≥3级

(N,%)卡培他滨组(N=440)对照组(N=445)中性粒细胞减少29(6.6)7(1.6)腹泻13(3.0)2(0.4)卡培他滨相关的手足综合征(N=440)0级122(27.7)1级160(36.4)2级110(25.0)3级48(10.9)1-3级318(72.3)卡培他滨组发生率显著更高：中性粒细胞减少(P<0.001)，腹泻(P=0.004)卡培他滨组所有级别不良事件发生率显著更高：白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、AST/ALT升高、总胆红素减少、食欲减退、腹泻、口腔炎、乏力第十七页，共183页。研究结果-DFSLeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.DFS74.1%卡培他滨67.7%对照5年DFS0.60.70.80.81.001234574.0%82.8%时间(年)HR(95%CL)0.70(0.53-0.93)单侧P=0.00524(<0.00671)0第十八页，共183页。研究结果：DFS亚组分析LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.因素(n)HR(95%CI)总计(885)0.70(0.53-0.93)年龄-50岁(531)0.72(0.50-1.03)50-岁(354)0.68(0.45-1.04)HR+(561)0.84(0.57-1.23)HR-(296)0.58(0.39-0.87)ypN0(345)0.88(0.48-1.62)ypN1(339)0.54(0.36-0.83)ypN2或3(199)0.82(0.52-1.29)NAC后病理学分级0-1b(482)0.63(0.45-0.88)2,3(385)0.84(0.52-1.34)紫杉类

+(845)0.70(0.53-0.93)-(36)0.87(0.12-6.24)含5FU+(529)0.74(0.52-1.04)-(356)0.65(0.42-1.02)日本人(599)0.74(0.53-1.02)韩国人(286)0.63(0.37-1.05)HR<1代表对卡培他滨有利第十九页，共183页。研究结果：OSLeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.OS89.2%卡培他滨83.9%对照5年OS0.60.70.80.81.0012345时间(年)HR(95%CL)0.60(0.40-0.92)单侧p<0.010第二十页，共183页。CREATE-X：研究结论对于HER2阴性乳腺癌，在包含蒽环类和/或紫杉类的新辅助化疗后有病理证实残存疾病的患者，术后给予辅助卡培他滨治疗可显著性改善DFS对于新辅助化疗后非病理完全缓解或淋巴结阳性的患者，术后给予辅助卡培他滨治疗可显著性改善OS本研究获益与风险比支持在新辅助化疗后使用卡培他滨，但是哪些患者能够获益需要进一步研究将开展成本-效益分析LeeSJ,etal.SABCS2015S1-07.第二十一页，共183页。S1-08

DBCG77B：绝经前LuminalA型高危乳腺癌患者未从化疗中获益

HighriskpremenopausalluminalAbreastcancerpatientsderivenobenefitfromadjuvantchemotherapy:resultsfromDBCG77Brandomizedtrial

TorstenO.Nielsonetal.presentedat2015仅供医疗专业人士参考审批号/有效期至：第二十二页，共183页。DBCG77B研究：环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶（CMF）；口服环磷酰胺；左旋咪唑；或无辅助治疗用于高危绝经前乳腺癌N=1146（1977-1983年）T>5cm或淋巴结阳性无论激素受体或HER2状态治疗：乳房切除术+腋窝淋巴结清扫+放疗试验分组：两个非化疗组：对照组，左旋咪唑两个化疗组：环磷酰胺，CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）高危LuminalA型绝经前乳腺癌不能从辅助化疗中获益：DBCG77B研究结果EjlertsenB.etal.Cancer.2010May1;116(9):2081-9.TorstenO.Nielsonetal.presentedat2015SABCSAbstractS1-08第二十三页，共183页。DBCG77B研究：无病生存（DFS）012345678910Disease-FreeSurvival(%)EjlertsenB.etal.Cancer.2010May1;116(9):2081-9.研究整体结果阳性：C组与CMF组均提高10年DFS与25年OSHR=0.6395%CI(0.49-0.81第二十四页，共183页。2015SABCS-S1-08：DBCG77B结果分析研究假设：免疫组化LuminalA型乳腺癌不能从辅助化疗中获益DBCG数据整理，组织重新免疫组化染色分型TorstenO.Nielsonetal.presentedat2015SABCSAbstractS1-08第二十五页，共183页。DBCG77B研究：不同亚型的预后无病生存（DFS）%总生存（OS）%TorstenO.Nielsonetal.presentedat2015SABCSAbstractS1-08LuminalA：10年DFS率61.3%，25年OS率39.4%第二十六页，共183页。DBCG77B研究：不同亚型预测能力不同亚型，是否从化疗获益相同？DFS,%DFS,%非LuminalA型

化疗非LuminalA型未化疗LuminalA型

化疗LuminalA型未化疗交互检验：p<0.05TorstenO.Nielsonetal.presentedat2015SABCSAbstractS1-08第二十七页，共183页。探索性分析：非LuminalA亚型对于LuminalB型及基底型，化疗获益，HER2型整体预后差第二十八页，共183页。优点研究为对比化疗与非化疗的随机三期临床研究有确定的亚型定义材料未被用于分类预设的、独立的数据，随访时间长研究结果缺点免疫组化法对亚型分析有效性有限（Ki57，基底样）TMA研究：所有分析重新取材（卷轴基因分析）既往研究：更高危的患者，无内分泌治疗，无抗HER2治疗，无蒽环及紫衫类前瞻-回顾性设计研究结论：LuminalA型乳腺癌患者未从化疗中获益第二十九页，共183页。PD2-01

FACE：比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素

受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究的

最终疗效与安全性结果

Randomizedphase3trialofadjuvantletrozoleversusanastrozoleinpostmenopausalpatientswithhormonereceptorpositive,nodepositiveearlybreastcancer:Finalefficacyandsafetyresultsofthefemaraversusanastrozoleclinicalevaluation(Face)trialO'ShaughnessyJ,etal.

PresentedatSABCS2015PD2-01.第三十页，共183页。研究背景与目的背景：约80%乳腺癌患者为激素受体阳性(HR+)AI为绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌的里程碑目前，2种非甾体芳香酶抑制剂批准用于临床：来曲唑与阿那曲唑，但是在辅助治疗中两种药物并无头对头研究对比辅助来曲唑与阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结阳性早期乳腺癌临床研究：FACE研究(NCT00248170)目的：来曲唑对比阿那曲唑辅助治疗HR+N+EBC的优效性O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第三十一页，共183页。研究设计

多中心、开放、随机、IIIb期研究主要终点：DFS次要终点：OS、安全性DFS=从随机到浸润性BC复发时间(局部，区域，对侧，或者远处)或到因任何事件死亡的时间OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.

BC辅助治疗绝经后HR+术后或辅助化疗后≤12周R1:1来曲唑2.5mg/天(n=2061)阿那曲唑1mg/天(n=2075)1中期分析:320DFS事件数治疗5年或至复发2中期分析:639DFS事件数最终分析:959DFS事件数第三十二页，共183页。入组人群与统计学人群绝经后妇女HR+及淋巴结阳性(IIA/IIIC期浸润性乳腺癌)入组≤12周完成手术或者随机入组前接受辅助化疗FISH/IHC评估HER2状态不允许入组转移，进展或者对侧BC(包括导管肿瘤)统计分析:样本大小基于预估阿那曲唑5年DFS为76.5%及来曲唑为80.0%(3.5%差异)，相应风险比为0.83—效力:80%双侧显著性0.05水平基于预估5%会丢失随访，需要进行959DFS事件分析，每组计划2000例入组

患者基于淋巴结状态(1-3/≥4)及HER2(阳性

或

阴性)DFS的对比使用log-rank检验分层双侧风险比使用Cox模型进行分层分析风险比与95%CI亚组分析使用非分层Cox模型O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第三十三页，共183页。FACE研究：基线特征来曲唑an=2061n(%)阿那曲唑an=2075n(%)年龄,中位数(范围)62(33-96)62(33-92)WHO体力状态评分,n(%)01634(79.3)1666(80.3)1404(19.6)394(19.0)22(0.1)2(0.1)缺失21(1.0)13(0.6)绝经状态，n(%)年龄≥50岁且停经6个月以上，未行化学治疗1912(92.8)1920(92.5)年龄<50岁且停经12个月以上，未行化学治疗37(1.8)39(1.9)双侧卵巢切除94(4.6)100(4.8)缺失18(0.9)16(0.8)雌激素受体,n(%)阴性32(1.6)22(1.1)阳性2028(98.4)2053(98.9)未知1(<0.1)0来曲唑an=2061n(%)阿那曲唑an=2075n(%)孕激素受体,n(%)阴性387(18.8)405(19.5)阳性1645(79.8)1648(79.4)未知29(1.4)22(1.1)HER2受体,n(%)阴性1825(88.5)1835(88.4)阳性235(11.4)239(11.5)未知1(<0.1)1(<0.1)淋巴结数量,n(%)1-31477(71.7)1477(71.2)≥4584(28.3)598(28.8)肿瘤分期b,n(%)T0或T1968(47.0)945(45.5)T2908(44.1)926(44.6)≥T3177(8.6)196(9.4)aITT人群(签署知情同意书并参与随机)(N=4136)b未纳入缺失肿瘤分期(n=1)和DCIS(n=15)患者O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第三十四页，共183页。研究结果共2561例患者既往接受辅助化疗62%例持续<120天;38%持续≥120天患者分布及治疗暴露:研究因如需达到计划的959个DFS事件则需要随访至2022年，因此，提前终止进行分析时数据库已截止(2015年2月13日),中位两组药物暴露59.8月中位随访持续时间(从入组到最后一天)为来曲唑65月，阿那曲唑组64月来曲唑组36.1%、阿那曲唑组38.1%的患者在研究完成前提前终止治疗主要因治疗相关不良事件停药率：来曲唑vs阿那曲唑

不良事件：15.1%vs14.3%疾病进展：9.5%vs10.4%O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第三十五页，共183页。DFS&OS研究未达到主要终点，DFS在两组间(来曲唑vs阿那曲唑)并无统计学差异(HR,0.93[95%CI,0.80-1.07];P=0.3150)计划959个DFS事件，实际只有709例，预估的DFS率来曲唑84.9%vs阿那曲唑82.9%两组中位DFS均未达到来曲唑

及阿那曲唑组在各亚组中DFS相似OS在两组中并无统计学差异(HR,0.98[95%CI,0.82-1.17];P=0.7916)5年预估OS率来曲唑89.9%来曲唑vs阿那曲唑89.2%，两组中位OS未达到O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.100806040200来曲唑阿那曲唑20612075来曲唑阿那曲唑2061207501224364860728196时间(月)198520021928194018611873170517931538151136236711111风险比18391800245242NENE总删失事件中位HR(95%,CI):0.98(0.82-1.17)LogrankP=0.7916OS100806040200来曲唑阿那曲唑20512075来曲唑阿那曲唑2051207501224364860728196时间(月)19841996188518871795179117041585144114042642598771风险比17201707341368NENE总删失中位HR(95%,CI):0.93(0.80-1.07)LogrankP=0.3150DFS事件第三十六页，共183页。DFS亚组分析O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.0.40.60.811.21.41.60.92(0.80-1.07)0.93(0.77-1.12)0.95(0.70-1.27)0.86(0.54-1.37)0.96(0.77-1.20)0.90(0.74-1.10)1.23(0.93-1.62)0.86(0.70-1.04)0.77(0.53-1.12)0.69(0.45-1.06)0.96(0.82-1.13)1.00(0.82-1.23)0.86(0.69-1.06)0.73(0.44-1.20)0.96(0.80-1.15)413626459344381575256119131834373474366029611175365269410771<2929-35≥35无所有T0或T1T2≥T3阳性阴性0-3≥4亚太欧洲北美所有患者BMI,kg/m2既往辅助化疗肿瘤分期HER2结节数量区域0.91(0.68-1.22)患者分布NHR(95%CI)来曲唑更优阿那曲唑更优第三十七页，共183页。安全性汇总O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.安全性来曲唑n=2049n(%)阿那曲唑n=2062n(%)总死亡235(11.5)240(11.6)治疗中死亡42(2.0)46(2.2)所有级别的不良事件，所有/疑似与药物相关2049(100)/1558(76.0)2062(100)/1570(76.1)3/4级的不良事件，所有/疑似与药物相关628(30.6)/194(9.5)591(28.7)/168(8.1)临床可识别的不良事件，所有/疑似与药物相关305(14.9)/50(2.4)244(11.8)/40(1.9)临床骨折191(9.3)166(8.0)缺血性心脏病49(2.4)31(1.5)血栓栓塞25(1.2)24(1.2)心力衰竭31(1.5)15(0.7)脑血管事件33(1.6)30(1.5)严重不良事件，所有/疑似与药物相关486(23.7)/54(2.6)520(25.2)/48(2.3)导致服药中止的不良事件，所有/疑似与药物相关357(17.4)/286(14.0)337(16.3)/265(12.9)其他明显不良事件1495(73.0)1526(74.0)需要中断治疗或减少剂量的不良事件167(8.2)158(7.7)需要额外治疗的不良事件1470(71.7)1493(72.4)第三十八页，共183页。不良事件发生率(1/2)O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.来曲唑n=2049阿那曲唑n=2062所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)关节痛987(48.2)80(3.9)987(47.9)69(3.3)潮热666(32.5)17(0.8)666(32.3)9(0.4)乏力345(16.8)8(0.4)343(16.6)10(0.5)骨质疏松223(10.9)5(0.2)225(10.9)11(0.5)肌肉痛233(11.4)16(0.8)212(10.3)15(0.7)背痛212(10.3)11(0.5)193(9.4)17(0.8)骨质减少203(9.9)4(0.2)173(8.4)1(<0.1)四肢痛168(8.2)9(0.4)174(8.4)3(0.1)淋巴水肿159(7.8)5(0.2)179(8.7)2(0.1)失眠160(7.8)7(0.3)149(7.2)3(0.1)第三十九页，共183页。不良事件发生率(2/2)O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.来曲唑n=2049阿那曲唑n=2062所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)高胆固醇血症155(7.6)2(0.1)151(7.3)1(<0.1)高血压156(7.6)25(1.2)149(7.2)20(1.0)抑郁147(7.2)16(0.8)137(6.6)13(0.6)骨痛138(6.7)10(0.5)122(5.9)9(0.4)恶心137(6.7)6(0.3)152(7.4)5(0.2)头痛130(6.3)3(0.1)168(8.1)5(0.2)脱发127(6.2)2(0.1)134(6.5)0(0.0)肌肉骨骼痛123(6.0)6(0.3)147(7.1)9(0.4)皮肤放射性损伤120(5.9)11(0.5)88(4.3)6(0.3)呼吸困难118(5.8)16(0.8)96(4.7)10(0.5)咳嗽106(5.2)1(<0.1)120(5.8)1(<0.1)骨骼肌肉僵硬102(5.0)2(0.1)84(4.1)2(0.1)眩晕94(4.6)2(0.1)109(5.3)7(0.3)第四十页，共183页。研究结论来曲唑对比阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结+早期乳腺癌的辅助治疗并无优效性DFS及OS在两组及各亚组中并无统计学差异

两组中并无出现未能预估的短期及长期治疗相关的毒性最终进行704DFS事件分析，因为按原来设定的959例事件最终结果需要等到2022年

原发性乳腺癌的组织学、血液、生殖细胞系单核苷酸多态性的分子标志物的分析正在进行中O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第四十一页，共183页。S6-03

阿那曲唑对比三苯氧胺在绝经后DCIS的患者中控制局部区域及对侧乳腺癌复发的研究（IBIS-IIDCIS）

Anastrozoleversustamoxifenforthepreventionofloco-regionalandcontralateralbreastcancerinpostmenopausalwomenwithlocallyexcisedductalcarcinomain-situ(IBIS-IIDCIS)PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十二页，共183页。背景第三代芳香化酶抑制剂对比三苯氧胺在HR+绝经后侵袭性乳腺癌中更为有效（EBCTCG,2015,Lancet,386:1341-1352）芳香化酶抑制剂治疗DCIS的数据目前有限NSABPB-35试验比较了阿那曲唑对比三苯氧胺治疗绝经后DCIS患者：阿那曲唑较三苯氧胺显著降低复发（包括侵袭性和DCIS）风险27%（HR=0.73，P=0.03）（ASCO，2015）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十三页，共183页。研究设计主要分析：阿那曲唑组1449例三苯氧胺组1489例（排除那些撤除数据使用知情同意的患者）主要终点：所有乳腺癌复发（包括DCIS）中位随访：7.2年（）R阿那曲唑1mgqd+三苯氧胺安慰剂(n=1471)三苯氧胺20mg/d+阿那曲唑安慰剂(n=1509)绝经后女性40-70岁ER+DCIS局部切除术6个月内非典型性增生/LCIS

N=29805年OngoingPresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十四页，共183页。基线特征阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）年龄（岁）,中位(IQR)60.4（56.4-64.5）60.3（55.8-64.5）BMI(kg/m2),中位(IQR)26.7（23.5-30.4）26.6（23.7-30.2）既往使用激素替代治疗46.8%44.2%子宫切除术28.0%27.4%放疗70.9%71.5%肿瘤大小(mm),中位(IQR)(560例缺失)13（7-22）13（7-22）切缘(mm),中位(IQR)(56例缺失)5（2-10）5（2-10）分级

-低20.2%18.7%

-中41.8%41.5%

-高37.4%39.4%PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十五页，共183页。乳腺癌复发

（侵袭性和DCIS）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十六页，共183页。乳腺癌复发

PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十七页，共183页。侵袭性复发：亚组分析（1）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十八页，共183页。侵袭性复发：亚组分析（2）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第四十九页，共183页。统计学分析研究达到非劣效，但优效未达到，虽然数值上阿那曲唑组有更低的复发率由于实际发生的总事件率远远低于预期，导致非劣效结果出现较宽的置信区间，因此数值上阿那曲唑较小的优势在统计学上容易被忽略，可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异较小的获益与之前NSABPB-35的结果一致（随访9年阿那曲唑组较三苯氧胺组风险下降27%，P=0.03），辅助研究ATAC中也可以看到这点。同时，此研究对于对侧乳腺癌风险下降31%，与ATAC和IBISII预防研究也是一致的第五十页，共183页。荟萃分析PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十一页，共183页。死亡原因阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）HR（95%CI）所有33（2.3%）36（2.4%）0.93（0.58-1.50）乳腺癌13其他肿瘤1512结直肠癌22肺癌62子宫内膜癌01胰腺癌13CVA/中风/血栓栓塞57心梗22其他45未知67PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十二页，共183页。其他肿瘤阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value总体61710.88(0.61-1.26)0.5妇科1170.06(0.001-0.38)0.0002子宫内膜癌1110.09(0.002-0.64)0.004卵巢癌050.00(0.00-0.79)0.03皮肤12230.53(0.24-1.12)0.07黑色素瘤441.03(0.19-5.53)0.9非黑色素瘤8190.43(0.16-1.03)0.04胃肠16101.65(0.70-4.08)0.2

结直肠癌1052.06(0.64-7.71)0.2肺1171.62(0.57-4.94)0.3淋巴瘤/白血病851.65(0.47-6.42)0.4其他1391.49(0.59-3.96)0.4PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十三页，共183页。不良事件阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value骨折1291001.36(1.03-1.80)0.03

骨盆，髋部1142.84(0.84-12.25)0.06脊椎661.03(0.27-3.85)0.9主要的血栓栓塞7240.30(0.11-0.71)0.003

肺栓塞580.64(0.16-2.23)0.4深静脉血栓

（排除肺栓塞）2160.13(0.01-0.54)0.001任何心血管93841.15(0.84-1.57)0.4

心肌梗塞661.03(0.27-3.85)0.9

脑血管事件1343.36(1.04-14.18)0.025

短暂脑缺血发作1352.69(0.90-9.65)0.05高血压82731.16(0.83-1.63)0.4PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十四页，共183页。副作用阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value任何肌肉骨骼929（64.1%）811（54.5%）1.49(1.28-1.74)<0.001

关节痛8327291.41(1.21-1.63)<0.001关节僵硬74352.24(1.46-3.47)<0.001感觉异常42231.90(1.11-3.33)0.01

腕管综合症35113.33(1.64-7.29)<0.001骨质疏松97541.91(1.34-2.73)<0.001

肌痉挛251060.23(0.14-0.36)<0.001任何血管舒缩/妇科879（60.7%）1031（69.2%）0.69(0.59-0.80)<0.001

热潮红8188990.85(0.73-0.99)0.03

阴道出血35800.44(0.28-0.66)<0.001

阴道流液301360.21(0.14-0.32)<0.001外阴阴道念珠菌病8420.19(0.08-0.41)<0.001

阴道干燥1891591.25(1.00-1.58)0.047其他

头痛82611.40(0.99-2.00)0.049

高胆固醇血症43114.11(2.07-8.86)<0.001PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十五页，共183页。依从性PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十六页，共183页。总结/结论（1）阿那曲唑和三苯氧胺两组复发率未见明显差异

-阿那曲唑组可见降低侵袭性肿瘤复发的趋势（虽统计学不显著）达到非劣性结果（HR上限<1.25）

其他所有的研究数据支持阿那曲唑组更低的复发率其他肿瘤未见差异

-阿那曲唑组更低的子宫内膜癌、卵巢癌和皮肤肿瘤

-阿那曲唑组增加了胃肠道肿瘤、肺癌和淋巴瘤（未显著）死亡未见差异（数据不成熟）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十七页，共183页。总结/结论（2）预期内的不同副作用安全谱阿那曲唑增加了骨折和关节相关症状阿那曲唑减少血管舒缩和妇科症状（除外阴道干燥）和肌痉挛预期外的阿那曲唑增加脑血管意外未在ATAC（阿那曲唑62例vs三苯氧胺80例）和IBIS-II预防研究（阿那曲唑3例vs三苯氧胺6例）显示由于研究事件数远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异。两者在安全谱上仍可见明显的不同。PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第五十八页，共183页。S6-04

阿那曲唑对比他莫西芬用于乳房肿块切除术+放疗后，绝经后DCIS患者随机、双盲III期临床研究（NSABPB-35）：患者报道结局

Patient-reportedoutcome(PRO)results,NRGOncology/NSABPB-35:Aclinicaltrialofanastrozole(A)vstamoxifen(tam)inpostmenopausalpatientswithDCISundergoinglumpectomyplusradiotherapyPAGanzetal.presentedat2015SABCS第五十九页，共183页。研究设计主要入组标准绝经后女性接受乳房切除术的DCIS计划接受乳腺放疗ER+或PgR+(IHC)组织学切缘干净(墨汁染色无肿瘤)既往无浸润性乳腺癌或DCIS史随机分组他莫昔芬(20mg/天)和安慰剂治疗5年+乳腺癌放疗阿那曲唑(1mg/天)和安慰剂治疗5年+乳腺癌放疗分层年龄(<60岁vs.≥60岁)NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十页，共183页。B-35：主要目的

阿那曲唑对比三苯氧胺主要终点：BCFI(无乳腺癌间期)定义：至发生任何乳腺癌事件的时间局部、区域、远处、二次原发性乳腺癌(浸润性或DCIS）次要终点：DFS、OS、浸润性乳腺癌、同侧乳腺癌复发(浸润性&DCIS)、对侧乳腺癌复发(浸润性&DCIS)、二次原发非乳腺癌、骨质疏松性骨折2003年1月-2006年6月，3104例患者随机入组中位随访9年NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十一页，共183页。B-35：次要目的

无疾病复发率（DFS）总生存（OS）生活质量和症状侵袭性乳腺癌同侧乳腺癌复发（侵袭性和DCIS）对侧乳腺癌（侵袭性和DCIS）第二原发非乳腺肿瘤骨质疏松性骨折PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十二页，共183页。NSABP-B35：BCFI0012204060801002484108120967260483693.5%89.2%自随机化起的时间(月)无事件率(%)有风险的患者数(按年)事件数10年(%)HRP值治疗组0610他莫昔芬1538124124811489.2阿那曲唑153912612938493.50.730.03MargoleseRG,etal.2015ASCOAbstractLBA500.第六十三页，共183页。NSABP-B35：年龄与BCFI002420406080100481207288.2%9694.9%002420406080100481207290.2%9692.2%自随机化起的时间(月)自随机化起的时间(月)无事件率(%)无事件率(%)<60岁≥60岁治疗组NHRPvalue他莫昔芬7220.530.0026阿那曲唑725MargoleseRG,etal.2015ASCOAbstractLBA500.治疗组NHRPvalue他莫昔芬8160.950.78阿那曲唑813年龄与治疗的交互检验P=0.04PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十四页，共183页。主要假设：两组之间QOL无差异接受阿那曲唑治疗组潮热发生率相对较高次要假设：阿那曲唑治疗组阴道干燥及性交痛较三苯氧胺组重性功能方面阿那曲唑组较三苯氧胺减退生活质量及性功能研究假设PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十五页，共183页。患者报道结局的评估工具SF-12体能、心理健康量表评分SF-36活力值BCPT症状核查量表CES-D简易抑郁症状评分MOS性功能问题量表NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十六页，共183页。方法数据分析针对意向性治疗人群两组治疗的患者报道结局比较使用重复测量的混合模型分析，患者的基线评分、时间点和年龄分类都做调整患者出现方案描述的事件做删失处理仅报道60个月的数据NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十七页，共183页。NSABPB-35NRGOncologyB-35入组患者n=3104未加入生活质量亚分析中n=1881

关闭后入组B-35n=1763基线不完整n=66试验开始后基线完整n=52加入生活质量亚研究中n=1223随访生活质量数据

n=1193未随访生活质量数据

n=30三苯氧胺

n=601阿那曲唑

n=592PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十八页，共183页。患者特征特征三苯氧胺阿那曲唑总体n%n%n%年龄

<6027846.328247.656046.960+32353.731052.463353.1种族白种人52988.051687.2104587.6黑种人477.8559.31028.5太平洋群岛居民20.320.340.3亚裔162.7122.0282.3美国本土/阿拉斯加州0010.210.1多种族40.710.250.4未知30.550.880.7PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第六十九页，共183页。SF-12量表评分PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十页，共183页。活力及抑郁症状PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十一页，共183页。轻微烦恼症状的比例PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十二页，共183页。血管舒缩症状及骨骼肌肉疼痛的严重程度PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十三页，共183页。阴道和膀胱控制的严重程度PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十四页，共183页。中位性功能评分—根据治疗组及时间点PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十五页，共183页。认知及体重控制问题的严重程度PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十六页，共183页。不同年龄的血管舒缩症状和体重问题PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十七页，共183页。不同年龄的阴道和妇科症状第七十八页，共183页。小结阿那曲唑和三苯氧胺两组均耐受性好，在体能和心理健康相关的生活质量上无明显差异疲劳、抑郁症状、认知问题或者增重在任一组严重程度未增加三苯氧胺较阿那曲唑增加了血管舒缩、尿控、妇科症状的严重程度阿那曲唑较三苯氧胺增加了骨骼肌肉、阴道症状的严重程度小于60岁的人群血管舒缩、阴道症状及增重和妇科症状均明显较差PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第七十九页，共183页。结论阿那曲唑和三苯氧胺在DCIS均耐受性好，小于60岁人群的一些症状更严重与原先预期的相比，总体症状有所不同根据患者报道结局及BCFI的结果，患者和医生可以个体化的决定选择哪一类药物治疗PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第八十页，共183页。S6-05

Palbociclib联合阿那曲唑用于临床2或3期雌激素受体阳性、HER2阴性(ER+HER2-)乳腺癌(BC)新辅助治疗的临床II期试验

AphaseIItrialofneoadjuvantpalbociclib,acyclin-dependentkinase(CDK)4/6inhibitor,incombinationwithanastrozoleforclinicalstage2or3estrogenreceptorpositiveHER2negative(ER+HER2-)breastcancer(BC)MaCX,etal.presentedatSABCS2015S6-05.第八十一页，共183页。研究背景CDK4/6抑制剂在ER+BC中的作用CDK4/6与细胞周期蛋白D组成复合物，通过视网膜母细胞瘤(RB)蛋白磷酸化促进G1期到S期转变。RB蛋白可释放E2F转录因子，激活下游靶基因CDK4/6在ER+乳腺癌(BC)中通过ER及其他肿瘤信号通路激活Palbociclib为口服CDK4/6抑制剂，与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合在转移性疾病中具有活性MaCX,etal.SABCS2015S6-05.FinnRS,etal,BCR11:R77,2009.FinnRS,LancetOncol16:25:25-35,2015.TurnerNC,etal.NEngJMed373:209-19,2015.NF-kBSTATsPI3K/AktERMAPKWntCyclinDPalbociclibCDK4/6RBE2FPPPRBE2F活化的Rb阻断G1期向S期转变失活的Rb释放E2F激活基因转录促使G1期向S期转变第八十二页，共183页。研究设计主要终点：完全细胞周期阻滞(CCCA)定义为Ki67≤2.7%(LnKi67=1)‡C1D15活检

两周后阿那曲唑(A)联合palbociclib(P)次要终点：临床，影像学及病理反应,安全性,CCCA率及Ki67内在亚型变化及PIK3CA变化状态;palbociclib的分子作用及NGS检测83个基因探索耐药的机制

MaCX,etal.SABCS2015S6-05.‡Ref:Ellisetal.JNCI2008:100,1380-8.活检手术

阿那曲唑(A)Palbociclib(P)活检活检28天(C0)28天X4

(C1-C4)退出研究Ki67>10%C0D1C1D1C1D15S临床II期或III期ER+(Allred6-8)HER2-BCECGOPS0-2第八十三页，共183页。研究方法MaCX,etal.SABCS2015S6-05.1.Ellis,MJ,etalJCO2011.2.GoncalvesR,etal,2013SABCS,AbstractP3-05-10.3.SanatiS,etal,2014SABCS,AbstractP4-11-13.统计分析1弗莱明单级二期设计为了检测假设：对比AI单用，联合palbociclib将增加至少50%CCCA率，80%检验效能及单边0.05显著性.预计AI单用为44%*对比联合66%研究最初只向PIK3CA野生型队列开放需要入组3名患者主要终点为至少达到20/33患者CCCA.随后方案调整为PIK3CA突变型及未知患者也可纳入研究CLIAKi67分析2,3标本由活检工具统一收集在华盛顿大学的CLIA实验室进行中心检测Ki67染色有标准的SOPCONFIRM抗Ki67兔单抗(克隆30-9)及试剂VentanaBenchmarkerXT平台Ki67评分有标准的SOP病理学家指导下利用VIRTUOSO软件进行图像分析特殊样本逐个数算

第八十四页，共183页。患者标准及特征MaCX,etal.SABCS2015S6-05.入组时间从4/23/2013到4/24/2015入组登记(N=50)可进行主要终点评估CCCAC1D15)(N=45)C1D15Ki67>10%(N=4)C1D15Ki67≤10%(N=41)戈舍瑞林E2失败(N=1)完成研究和手术(N=39)无法获得C1D15Ki(n=3)2例无法进行C1D15活检1例活检时组织不充分C1D15前退出(N=2)提前退出治疗(n=3)1例C1退出治疗1例C3后终止研究药物治疗1例C1由医师决定退出1例未手术患者情况及肿瘤特征(n=50)中位年龄(范围)57.5(34-79)岁绝经情况未绝经18(36%)已绝经32(64%)临床分期II/IIA20(40%)IIB16(32%)IIIA12(24%)IIIB/C2(4%)第八十五页，共183页。不良反应(所有原因)

发生率>10%或≥3级不良事件(N=50)Palbociclib减量情况无因AEs/毒性发生减量，无中性粒细胞减少性发热7(14%)患者需要减低一个剂量级别MaCX,etal.SABCS2015S6-05.不良事件(%)所有级别1级2级3级4级中性粒细胞减少56822224白细胞减少46242200乏力40261400潮热2824400口腔黏膜炎2220200恶心2222000肌痛2020000血小板减少1818000关节痛1818000头痛1412200失眠1410400腹泻1212000ALT升高82240AST升高64020高血压40220胆囊炎20020减量1级

(N)不良事件23级

LFTs43/4级中性粒细胞减少:G3(N=3);G4(n=1)12级皮疹第八十六页，共183页。临床疗效MaCX,etal.SABCS2015S6-05.根据WHO标准定义临床疗效*超声未提示进展临床疗效N%完成研究药物周期至少3个周期(n=41)CR1124PR2043SD615未确认的进展22未知14根据研究方案退出研究(n=5)>10%Ki67(n=4)戈舍瑞林失败(n=1)511总评价:N=46;总缓解：N=31(67%,90%