2014年CUA前列腺癌指南内分泌治疗解读

2014版内分泌治疗部分概览单纯去势(手术或

药物去势)(Castration)单一抗雄激素治疗(AAM)最大限度雄激素阻断(MAB)根治性治疗前新辅助内分泌治疗(NHT)间歇内分泌治疗(IHT或IAD)辅助内分泌治疗(AHT)单纯去势(手术或

药物去势)(Castration)单一抗雄激素治疗(AAM)雄激素生物合成抑制剂最大限度雄激素阻断(MAB)根治性治疗前新辅助内分泌治疗(NHT)间歇内分泌治疗(IHT或IAD)辅助内分泌治疗(AHT)中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第一页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览1.去势治疗(castration)手术去势

手术去势主要的不良反应：

对患者的心理影响治疗中无法灵活调节方案等问题少数患者对内分泌治疗无效药物去势人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是目前雄激素剥夺治疗的主要方法因此一般应该首先考虑药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第二页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览目的：单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖前列腺癌的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平适应症：适用于治疗局部晚期，无远处转移前列腺癌，即T3-4NxM0方法：推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物，如比卡鲁胺150mgQd结果：与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异；服药期间，患者性能力和体能均明显提高，心血管和骨质疏松发生率降低2.单一抗雄激素治疗(AAM)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第三页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览3.雄激素生物合成抑制剂治疗前列腺癌接受去势治疗后，体内仍存在低水平雄激素，前列腺也可产生雄激素，醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第四页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物

如：诺雷得+康士得4.最大限度雄激素阻断(maximalandrogenblockade,MAB)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第五页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览目的：在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以期缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率方法：采用LHRH-a联合抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH-a或抗雄激素药物，但MAB方法疗效更为可靠5.根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第六页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览优点：提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势方法：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)6．间歇内分泌治疗(intermittenthormonaltherapy,IHT)

中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第七页，共39页。2014版内分泌治疗部分概览概念：指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗目的：是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率方法：1、最大限度雄激素阻断(MAB)；2、药物或手术 去势；3、抗雄激素治疗(anti-androgens)：包括甾 体类和非甾体类7.前列腺癌的辅助内分泌治疗

(adjuvanthormonaltherapy,AHT)

中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第八页，共39页。2014版更新部分解读药物去势肯定了长效LHRH类似物在药物去势中的地位，增加以下描述：“长效LHRH类似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)已经用于晚期前列腺癌超过了15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方式。”解读：长期的临床经验；丰富的循证医学证据及各大指南推荐中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第九页，共39页。LHRHa在前列腺癌治疗中的地位NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline®)ProstateCancer.Version4.2013NCCN2013肿瘤临床实践指南：前列腺癌ADT是前列腺癌治疗常用方法药物去势(LHRHa等)和手术去势同等有效雄激素剥夺治疗(ADT)是前列腺癌治疗的常用方法。ADT可以通过切除双侧睾丸(手术去势)或促黄体激素释放激素(LHRH，又称促性腺激素释放激素或GnRH)激动剂或抑制剂(药物去势)实现，两者均有效，效果相当。Androgendeprivationtherapy(ADT)iscommonlyusedinthetreatmentofprostatecancer.ADTcanbeaccomplishedusingbilateralorchiectomy(surgicalcastration)oraluteinizing-hormonereleasinghormone(LHRH,alsoknownashormoneorGnRH)agonistorantagonist(medicalcastration),whichareequallyeffective.第十页，共39页。LHRHa在前列腺癌治疗中的地位EAU指南2012.从1941年开始，雄激素抑制已成为晚期前列腺癌治疗的主流长效LHRH类似物(比如戈舍瑞林)已经用于晚期前列腺癌超过了15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方式In1941…Sincethen,androgen-suppressingstrategieshavebecomethemainstayofadvancedPCamanagement.Long-actingLHRHagonists(busereline,gosereline,leuproreline,triptoreline)havebeenusedinadvancedPCaformorethan15yearsandarecurrentlythemainformsofADT.EAU2012前列腺癌指南：ADT成为晚期前列腺癌治疗主流LHRH类似物(LHRHa)是目前ADT的主要方式第十一页，共39页。2014版更新部分解读药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第十二页，共39页。诺雷得10.8mg的注册临床研究R诺雷得10.8mgq12w(n=77)诺雷得3.6mgq4w*3之后使用诺雷得10.8mg(n=83)2项多中心对照研究(0001/1805)经组织学证实的局部晚期(T3/T4)或转移性(M1)前列腺癌患者基线血清睾酮水平处于正常范围预期寿命6个月以上(N=160)共48周主要研究终点平均睾酮水平*排除既往接受睾丸切除或激素治疗的患者FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.第十三页，共39页。诺雷得10.8mg组的睾酮水平变化与3.6mg组相当两组间无差异平均睾酮浓度(nmol/L)周2418120024121624486208去势水平=2.0nmol/L诺雷得3.6mg22201614108421106141822363诺雷得10.8mgFernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.99.4%患者的睾酮水平得到充分抑制第十四页，共39页。诺雷得10.8mg组对睾酮水平的影响与3.6mg组相当睾酮水平(nmol/L)(n=75)(n=75)(n=76)(n=73)(n=70)(n=70)(n=65)(n=69)治疗时间FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.第十五页，共39页。诺雷得10.8mg组的PSA降低与3.6mg组相当患者(%)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.第十六页，共39页。注册临床研究显示诺雷得10.8mg的耐受性良好研究的对照阶段(第0-12周)热潮红是唯一报告的发生率>5%的不良事件10.8mg组：47%；3.6mg组：48%研究的非对照阶段(第12-48周)仅有1例患者因不良事件导致退出，但与诺雷得10.8mg无关诺雷得10.8mg的614次给药中只有2次(0.3%)导致局部反应，但不需要特殊处理597次(97%)无需局部麻醉FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.第十七页，共39页。常见不良事件(发生率≥5%)[1]ZinnerNR,etal.Urology2004;64:1177-1181.第十八页，共39页。诺雷得10.8mg减少注射次数，使用更方便第十九页，共39页。诺雷得10.8mg与3.6mg的比较：小结诺雷得10.8mg治疗1个月可显著降低睾酮水平至去势范围并持续抑制，并显著降低血清PSA水平诺雷得10.8mg对睾酮水平及PSA的影响与诺雷得3.6mg相当诺雷得10.8mg与3.6mg安全性相当诺雷得10.8mg较3.6mg价格更经济，使用更便捷FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.第二十页，共39页。2014版更新部分解读在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，但有10%的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，有极少数对激素治疗不敏感患者的睾酮不能达到去势水平*中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.OefeleinMG,CornumR.JUrol2000;164(3Pt1):726-729.这是一篇小样本的研究，38例患者中只有1例使用的是诺雷得，其他都是亮丙瑞林药物去势第二十一页，共39页。2014版更新部分解读辅助内分泌治疗的时机前列腺癌的辅助内分泌治疗时机：多数主张术后或放疗后即刻开始前列腺癌的辅助内分泌治疗时机：多数主张术后或放疗后即刻开始。根据国外已有的临床研究提示，前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18个月中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第二十二页，共39页。2014版更新部分解读中国前列腺癌诊断治疗指南2014.雄激素生物合成抑制剂治疗这一项是全新增加的：前列腺癌接受去势治疗后，体内仍存在低水平雄激素，前列腺也可产生雄激素，醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成。目前用于无症状或轻微症状的mCRPC患者，或不适合化疗的症状性mCRPC患者的一线治疗，以及化疗后有病情进展的mCRPC患者的一线治疗。

第二十三页，共39页。

国际COU-AA-301注册研究证明，对于多西他赛化疗后病情进展的mCRPC患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松组中位生存期为15.8个月，相比对照组生存期延长了4.6个月，降低死亡风险26%。国际COA-AA-302注册研究证明对于无症状或轻度症状的mCRPC患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松组中位生存期,35.3个月(迄今为止所报道的最长CRPC患者生存期)，相比对照组生存期延长了5.2个月，降低死亡风险21%，影像学疾病进展风险降低47%。第二十四页，共39页。2014版更新部分解读内分泌治疗后的随访去雄激素治疗可以因为血中睾酮水平的显著降低而引发一系列相应并发症，包括：

潮热性欲减退勃起功能障碍男性乳房发育骨骼矿物质密度丢失胰岛素抵抗动脉硬化糖尿病代谢综合症代谢并发症成为前列腺癌最主要的致死原因，超过前列腺癌特异性死亡率强调了代谢并发症的监测中国前列腺癌诊断治疗指南2014.第二十五页，共39页。内容提要：1、前列腺癌生化复发的诊治2、去势抵抗性前列腺癌的治疗第二十六页，共39页。

第二十七页，共39页。

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第二十九页，共39页。内容提要：1、前列腺癌生化复发的诊治2、去势抵抗性前列腺癌的治疗第三十页，共39页。

第三十一页，共39页。各大诊断治疗指南对CRPC的治疗推荐

NCCN/EAU/CUA/ESMO指南均推荐CRPC仍需维持去势水平CRPC是二线内分泌治疗后疾病进展，二线内分泌治疗包括加用抗雄激素药物(初始治疗为LHRHa单用)---(25%~40%,4~6个月)停用抗雄激素药物(初始治疗为MAB)（1/3，4个月)抗雄药物互换(初始治疗为MAB)抗雄药物加量(初始治疗为MAB，主要为比卡鲁胺加量至150mg)化疗（多烯他赛为基础的化疗方案）第三十二页，共39页。

第三十三页，共39页。

第三十四页，共39页。发现1993年，Kelly和Scher报道三位长期服用氟他胺的前列腺癌患者停药后PSA下降，骨痛和排尿症状缓解(36%to89%decline)。JUrol1993,149:607-9.随后Kelly和Scher