2012年完成凝血机制与抗凝药物作用靶点

医疗背景骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)，少数可造成肺栓塞导致死亡。第一页，共36页。医疗背景概念:深静脉血栓:（deepveinthrombosis,DVT）:指血液在深静脉内不正常地凝结，属静脉回流障碍性疾病。好发部位为下肢静脉，常见于骨科大手术后，是人工全髋关节置换术后的主要并发症之一。

第二页，共36页。医疗背景概念:肺血栓栓塞症:（pulmonarythromboembolism,PTE）：指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致肺循环和呼吸功能障碍疾病，是骨科围手术期的重要死亡原因。第三页，共36页。医疗背景卫生部关于印发《2008年“以病人为中心，以提高医疗服务质量为主题”的医院管理年活动方案》的通知卫医发〔2008〕28号六项单病种质量控制指标：髋膝关节置换术（一）实施手术前功能评估（属二次、或翻修、或高难复杂全髋）。（二）预防抗菌药应用时机。（三）预防术后深静脉血栓形成。（四）手术输血量大于400ml。（五）术后康复治疗。（六）内科原有疾病治疗。第四页，共36页。医疗背景据美国胸科医师协会报道，骨科大手术后深静脉血栓总发生率：人工髋关节置换术为42～57％、人工膝关节置换术为41～85％、髋部骨折手术为46～60％；第五页，共36页。医疗背景肺栓塞总发生率：人工髋关节置换术为0.9～28.0％、人工膝关节置换术为1.5～10.0％、髋部骨折手术为3.0～11.0％。

第六页，共36页。THA术后近端血栓第七页，共36页。TKA术后远端血栓第八页，共36页。病因静脉血栓形成的三大因素：Virchow维柯氏三角理论单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是血流缓慢和高凝状态，破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡，触发瀑布式凝血连锁反应活性增高，才可能引起血栓形成血管内膜损伤血液高凝状态静脉血流滞缓第九页，共36页。术后血栓患者第十页，共36页。发病机制目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子正常情况下，所有因子都处于无活性状态第十一页，共36页。发病机制与此同时，人体内的止血和凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统，相互制约，用来维持血管内的血液不断循环流动，因此，血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞。第十二页，共36页。发病机制而当凝血因子被激活后，就产生了至今仍公认的“瀑布学说”的一系列酶促反应。第十三页，共36页。发病机制凝血过程分为：1.内源性凝血途径2.外源性凝血途径3.共同凝血途径1与2的相互联系进一步说明凝血的复杂性。第十四页，共36页。防治现状发病机制:生理状态:体内凝血系统及纤溶系统互相依赖、互相拮抗而维持正常的血流状态。病理情况:各种因素引起血管内膜损伤，胶原暴露，从而激活血小板，启动内源性和外源性凝血系统第十五页，共36页。防治现状凝血受内源性和外源性刺激1活化的凝血因子如Xa因子在放大或抑制凝血方面起重要作用2Xa因子产生于内源性和外源性凝血系统共同通路的起始点31DavieEW,etal.Biochemistry.1991;30:10363-103702PerzbornE,etal.Hämostaseologie.2007;27:282-289.3SpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs.2007;16:431-440第十六页，共36页。活化一个分子的Ⅹa因子能产生1000个分子的Ⅱa，理论上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子将产生更强的抗凝作用。Xa因子的主要作用第十七页，共36页。IIa因子的主要作用Ⅱa为凝血瀑布的最后环节，Ⅱa将纤维蛋白原变为纤维蛋白促进血块形成通过活化因子ⅩⅢ使纤维蛋白交联，以及与α-抗纤溶酶交联而抑制纤溶酶，使血栓更加稳固。第十八页，共36页。

创伤接触活化(内源性)途径表皮损伤血栓调节蛋白

蛋白C+

蛋白S激活蛋白C共同途径抗凝血酶组织因子

创伤纤维蛋白酶原纤维蛋白

凝血酶原凝血酶组织因子交联纤维蛋白凝块(组织因子途径抑制物)

外源性途径第十九页，共36页。XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（血管壁损伤）

（接触性血栓途径）外源性凝血系统；组织损伤，释放因子

（自身血栓途径）XIIa血小板激活第二十页，共36页。防治现状ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力资料显示：只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT低分子肝素仅轻度延长ACT同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT第二十一页，共36页。常用抗凝药物抗凝作用靶点特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明速碧林：抗Xa大于IIa活性水蛭素类：比伐卢丁

：只有抗IIa活性华法林：抗Xa与IIa活性

利伐沙班：抗Xa活性第二十二页，共36页。防治现状普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性

抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性

抑制接触性血栓的能力很强第二十三页，共36页。防治现状1在凝血瀑布兴奋的早期就阻断12阻止凝血酶的增殖放大但不影响已生成的的凝血酶的作用因此：Xa因子直接抑制剂在临床上表现出了有效抗凝而不出血的安全功能。1SpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs.2007;16:431-440第二十四页，共36页。防治现状利伐沙班是一种特异性选择性Xa因子直接抑制剂Xa因子可催化凝血酶原转化为凝血酶，利伐沙班对凝血酶无作用，但可以通过抑制Xa因子，调节凝血酶的产生水平。与间接Xa因子抑制剂相比，利伐沙班可直接抑制游离的Xa因子，也可抑制纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物第二十五页，共36页。使用低分子肝素出血反应的术后患者第二十六页，共36页。我院骨科抗凝防治方法基本预防措施和物理或机械预防措施参照常规术后预防血栓方法。

第二十七页，共36页。我院骨科抗凝防治方法药物预防：手术前12小时内不用西药抗凝剂，术后12-24小时（硬膜外腔导管拔除后2-4小时）皮下给予低分子肝素钙4000U，日一次，膝关节置换使用10-14天，髋关节置换使用3-4周，每周抽血检测凝血四项、D-2聚体及凝血活酶Ⅲ是否在正常值范围，如有出血倾向停止使用低分子肝素钙。

第二十八页，共36页。我院骨科抗凝防治方法药物预防:利伐沙班10mg，口服，日一次，术后6-10小时（硬膜外腔导管拔除后6-10小时）开始使用，时间为2-4周，全髋关节置换时间长于膝关节置换。如有出血倾向停止使用（检测同低分子肝素钙,目前几乎没有发现出血患者）。

第二十九页，共36页。我院骨科抗凝防治方法药物预防:口服中药汤剂：术后6-10小时使用，日一剂分两次，水煎服；服用2-4周。中药方为：补阳还五汤加减，药用黄芪40g、益母草20g、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花、白术、茯苓、川牛膝各15g。第三十页，共36页。病例分享杨秀珍女57岁89188双膝关节骨性关节炎双膝关节表面置换术低分子肝素用4天，4000U，皮下注射，日一次第三十一页，共36页。病例分享术后12小时：低分子肝素用4天，4000U，皮下注射，日一次黄芪40g、益母草20g、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花、白术、茯苓、川牛膝各15g日一剂分两次，水煎服第三十二页，共36页。病例分享4天后，出现明显出血状况第三十三页，共36页。病例分享处理方法：1，立