《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》起草说明

——2—2《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》起草说明一、起草背景人乳头瘤病毒吸附疫苗〔以下简称HPV疫苗、肺炎结合疫苗、80%强。国家药监局组织药审中心起草预防用含铝佐剂疫苗技术指有效性和质量可控性。二、指导思想和定位瞻性和先进性相结合原则起草。本指导原则着眼于解决较为急迫的传统疫苗铝佐剂相关问如组分百日咳疫苗、肺炎结合疫苗、HPV疫苗等。依据业内研即着眼于技术指导作用。为“预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则”。今后逐步起草。三、起草过程药审中心于20234月起针对铝佐剂进展了调研，并经过意见对指导原则框架、初稿内容、整体技术要求等进展修订后，2023817916日，在药审中心网站公示征求意12家国内外企业的反响意见和3位专家的书面反响意见。2023年9月20日至21日，药审中心召开其次次专家询问会争论，依据会议意见，完成定稿工作。2023814日，国家药监局召开《预防用含铝佐剂疫苗——3—技术指导原则》专题研讨会。依据会议精神及专家的反响意见，〔包括全、改进〕“已上市疫苗铝佐剂的变更”作为单独家意见对原位吸附、名词解释进一步标准。四、主要问题说明〔一〕关于创和改进含铝佐剂疫苗的考虑和借鉴作用。但对于特定创疫苗或改进疫苗，其生产、制剂处完善和确定，对于《中国药典》各论的执行需建立在疫苗药学基用量等不宜简洁理解和套用《中国药典》各论，需通过充分的临床争论和风险-效益评估以最终确定。循今后修订的《药品注册治理方法》进一步定义。〔二〕关于铝佐剂含量限度的考虑国际上承受法规或通则的形式明确提出了铝佐剂的安全性限度标准，均以铝离子含量为单位计，WHO和EMA规定不高于1.25mg/剂，FDA规定不高于0.85mg/剂。目前国外上市疫苗铝佐剂多为0.3—0.5mg/剂，个别疫苗承受的0.85mg/剂系目前上市疫苗使用铝佐剂的最高剂量。我国药典多个疫苗各论中均以氢氧化铝含量计算，规定了铝佐剂使用的上限和下限，为0.35—3.0mg/ml，该标准系以已上市疫苗铝佐剂含量范围划定。建议依据具体疫苗品种，结合实际案例争论论证。0.5mg/〔以铝离子计等大规模人群使用阅历预期目的的最小使用剂量。〔三〕关于以铝盐为根底的简单佐剂系统的考虑磷酸铝混合佐剂系统为根底的疫苗。AS04佐剂系统为氢氧化铝和单磷脂酰胺〔MPL。此类佐剂系统中铝佐剂药学争论局部可参照本指导原则相关内容。MPL等佐剂的制备、生产和质量掌握格外简单，本指求。根底上，逐步进展系统性临床争论。〔四〕关于先进方法的考虑使用X-线晶体衍射、电镜、电感耦合等离子体质谱、零电荷点测定等。对于抗原-铝佐剂吸附产物的质量特性争论，鼓舞承受先进〔ITC〕FTIRCD光谱等方法鉴定和监测争论测蛋白折叠〔三级构造〕变化等。用等温滴定量热法、显微镜或荧光标记技术等。使用先进方法对铝佐剂、抗原-佐剂吸附产物进展质量特性分析，旨在加深对铝佐剂、抗原-佐剂的理化特性、活性和构造〔如效价的漂移，积存相关数据。建议申请人依据产品特点和风险掌握进展争论，此类争论将有助于今后产品的上市注册和上市后变更评价。〔五〕关于铝佐剂一般质量特性铝佐剂的一些重要质量属性，如外表积、电荷、粒径大小和列举如下：—5—AlO(OH)pI10—11Zeta电位在中性pH溶液中的呈阳性〔带正电荷。Al(OH)x(PO4)y，分子量不定，等电点会随磷酸根和羟基比例而变化，在高磷酸根含量时，磷酸铝佐剂颗粒等电点pI值4～5。氢氧化铝和磷酸铝佐剂根本粒子在无盐和缓冲液离子存在时均为几十或几百纳米〔nm〕级，在加盐或缓冲液后也聚拢可形成约3—20微米〔μm〕的大颗粒。在与抗原吸附后，根本以聚拢大颗粒形式存在。〔六〕关于含铝佐剂疫苗早期临床剂量探究争论的考虑一般在临床试验前应初步确定拟用于临床试验的含铝佐剂数佐剂-抗原结合物，要用完可能低的佐剂量和/或抗原到达所需—6—及佐剂-抗原结合物配比争论，基于风险评估结果再考虑重进入临床试验。〔七〕关