流行病学第四章队列研究

队列研究CohortStudy中南大学流行病学教研室刘爱忠教授22

流行病学？病因研究？队列研究：吸烟与肺癌通过直接观察暴露于某因素不同状况人群的结局来探讨该因素与所观察结局的关系。引言33队列研究（cohortstudy）是分析流行病学研究中两大重要方法之一。前瞻性研究，发病率研究，随访研究，纵向研究。44

概念队列(cohort)

有共同经历或有共同暴露特征的一组人群（如出生队列和暴露队列）。暴露(exposure)

指研究对象接触过某种待研究的物质或具有某种研究的特征或行为。55危险因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良结局（e），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。危险因素的反面称为保护因素（protectivefactor），两者可统称为决定因素（determinantfactor）。

概述定义队列研究是选定暴露和未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定时期内各自的某生物学事件(如疾病)的发生情况，通过比较两组人群该生物学事件的发生率，从而判断该暴露因素与该事件之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。

现在将来调查方向

暴露生物学事件人数比较

+a

+a/（a+b）

-b

研究人群

+c-c/（c+d）

-d概述

特点

观察性研究

设立对照由“因”推“果”

能确证暴露与疾病等生物学事件的因果关系

目的

检验病因假设

描述疾病的自然史评价预防效果（populationnaturalexperiment）新药的上市后监测概述

研究类型前瞻性队列研究（prospectivecohortstudy）历史性队列研究（historicalcohortstudy）双向性队列研究（ambispectivecohortstudy）概述

过去

现在

将来时间暴露组历史性队列研究非暴露组双向性队列研究

暴露组前瞻性队列研究非暴露组

（历史性）研究开始（前瞻性）

三种队列研究示意图

概述11111212前瞻性队列研究

（prospectivecohortstudy）研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(followup)结局在将来某时刻出现1313优点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性1414前瞻性队列研究应用条件有明确的检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量有可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力1515历史性队列研究

historicalcohortstudy，non-concurrent根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时点的暴露情况的历史材料做出的不需要随访，研究开始时结局已出现1616优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

1717双向性队列研究

ambispectivecohortstudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现18181919确定研究因素确定研究结局确定研究现场与研究人群确定样本量资料的收集与随访质量控制设计与实施要点暴露因素

通常是在病例对照研究或描述性研究的基础上，将与疾病发生有因果联系可能性较大的因素作为暴露因素，由于队列研究中的研究因素较单一，因而应慎重选择、确定。明确的定性或定量可能影响结局的因素：混杂因素及人口学特征等。

确定研究因素研究结局结局（e）是指随访观察中出现的预期结果事件。结局可以是发病或死亡等各种生物学事件，也可以是各种实验检测指标、健康指标等。正面（生命延长）和负面（发病）定性或定量可多个或多方面

设计与实施2222

一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量采用国际或国内通用的标准2323有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高有代表性确定研究现场与研究人群研究现场研究对象

包括暴露组和非暴露组（对照组）

两组人群均应由未患所研究疾病的个体组成。暴露人群的选择特殊暴露人群职业人群

一般人群(FraminghamHeartStudy)有组织的人群团体

设计与实施2525FraminghamHeartStudy多个队列研究的综合体2626Eachsubjectwasexaminedatthebeginningofthestudyandwasreexaminedevery2yearsthereafter.Thepopulationwasfollowedover64yearstoidentifysubjectswhosufferedamyocardialinfarction,stroke,orotheradversecardiovascularevent.Thisprotocolallowedinvestigatorstodetermineifanindividualwithhypertension,forexample,wasmorelikelytosufferastrokethansomeonewithnormalbloodpressure.对照组的选择

原则：可比性，即对照组除了未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征（如年龄、性别、职业、文化程度、经济收入等）的构成都应尽可能与暴露组相同或相近。设计与实施对照的形式（或来源）内对照(internalcontrol)外对照(externalcontrol)总人口对照(totalpopulationcontrol)多重对照(multiplecontrols)

设计与实施

样本含量

样本含量的决定因素一般人群或非暴露人群中所研究疾病的发病率（p0）：N与p0q0成正比，p0越接近于0.5，p0q0值越大，N也就越大。暴露组与对照组的发病率之差:d=p1-p0

，d值越大，所需样本量越小。

显著性水平（α）

把握度（1—β）设计与实施

样本大小的估计队列研究样本大小的估计通常有查表法计算法

考虑到失访的可能性，尚需再加10%的样本量设计与实施3131

已知p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.1

计算样本量根据上述条件

zα=1.96，zβ=1.282，q0=0.997

p1=p0×RR=0.0075，q1=0.9925

代入公式得n=5420

即HBsAg阳性组与阴性组各需5420人实例

资料的收集基线资料随访收集与暴露有关、与结局有关的材料，以及其它一些可能与产生混杂作用有关的因素信息三方面的基本素材。设计与实施3333随访(followup)随访间隔：Thefrequencyofexaminationandthedurationoffollow-updependonthetypeofexposureandtheeunderinvestigation.Acohortstudyoftherelationshipbetweenexposuretoperinatalasphyxiaanddeathwithinthefirstweekoflifewouldhaveashortfollow-upperiod.3434DefiningFollow-upTimeFollow-uptimediffersfromexposuretime.Supposeaminimuminductiontimeof5years.Thefollow-uptimeforanexposedpersonshouldbegin5yearsafterthatpersonmeetsthedefinitionofexposure.Thetimebeforethenmaybeconsideredrelatedtonon-exposureordisregarded.3535DefiningFollow-upTime:HypotheticalExampleConsiderthehypothesisthatheavyworkactivityprotectsagainstcardiovasculardeath.Supposethatheavyactivityhadnoeffectunless15yearsofsuchactivityhadaccumulated.Supposefurtherthattheprotectiveeffectpersistedfor5yearsbeyondtheendoftheheavyactivity.3636Time(yrs)0510152025Begin

HeavyWorkEndHeavyWorkBeginProtectionEndProtectionBlue=PeriodofheavyworkRed=PeriodofProtectionDefiningFollow-upTime3737

调查员的选择调查员培训制定调查员手册监督质量控制

资料分析率的计算累积发病率（cumulativeincidence，CI）

观察人口流动性小，比较稳定时使用。

CI=n/N

式中，n表示观察期内的发病或死亡人数；

N表示观察开始时的人数3939FixedCohort人时的计算常用方法：

精确法、近似法、寿命表法。

资料分析发病密度（incidencedensity，ID）观察人口的流动性较大，不稳定时使用。此时以人时（person-time）为单位进行率的计算比较适宜，即以观察人数乘以观察时间作为分母。

ID=n/(PT)

式中，n表示观察期内的发病或死亡人数；

PT表示观察人时的总和。

4141DynamicCohort

关联强度

队列研究整理归纳表

病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0

合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t

资料分析相对危险度（relativerisk,RR）

是表示暴露与疾病等生物学事件关联强度大小最重要的指标，又称作率比（rateratio）或危险比（riskratio），是暴露组与非暴露组人群发病率或死亡率的比值，表明暴露组发病或死亡的危险性是对照组的若干倍。

RR=Ie/I0=（a/n1）/（c/n0）式中，Ie和I0分别表示暴露组和非暴露组的发病率或死亡率。资料分析

RR的流行病学意义

RR的数值从0～正无限大

RR=1，暴露与疾病的发生无关；

RR>1，暴露可增加疾病发生的危险性，是可能的病因；

RR<1，暴露可减少疾病的危险性，是保护因素资料分析RR95%可信区间：计算及意义4545RR的大小与关联强度的关系目前尚无明确的规定，下表可供参考。相对危险度（RR）与关联强度

RR关联的强度

0.9～1.01.0～1.1无

0.7～0.81.2～1.4弱

0.4～0.61.5～2.9中等

0.1～0.33.0～9.9强

<0.110～

很强资料分析例1：Doll和Hill在1951年对40701名男性医生随访观察4年零5个月，发现吸烟与不吸烟者肺癌的死亡率分别为0.9‰和0.07‰，有显著性差别。请问：吸烟导致肺癌死亡的相对危险度是多少？根据RR的计算公式得：

RR=0.9‰/0.07‰=12.86

表示吸烟者肺癌的死亡率为不吸烟者的12.86倍。RR>1，说明吸烟组肺癌的死亡率高于不吸烟组，即吸烟可增加肺癌发生的危险性。资料分析

归因危险度（attributablerisk，AR）也叫特异危险度、率差（ratedifference，RD）或超额危险度（excessrisk），为暴露组的率与非暴露组的率之差，表明两组某事件发生危险相差的绝对值，说明单纯由于暴露引起或降低该事件发生的危险性的大小，即危险性特异地归因于该暴露因素的程度。

AR=Ie-I0=a/n1-c/n0资料分析4848心血管疾病170.321.7归因危险度百分比（attributableriskpercent,AR%或ARP）是指暴露人群中发病等事件归因于暴露的成份占全部病因的百分比。

AR%=（Ie-I0）/Ie×100%

意义该指标反映某因素的暴露者中，单纯由于该因素引起发病的危险占整个病因的比例。资料分析如例1，可计算归因危险度和归因危险度百分比，得：

AR=0.9‰-0.07‰=0.83‰AR%=（0.9‰-0.07‰）/0.9‰×100%=92.2%结果提示，在吸烟者中由吸烟引起肺癌发生的危险性为0.83‰，即比不吸烟者患肺癌的危险增加了0.83‰；而在肺癌发生的整个病因中，由吸烟引起者占到92.2%。资料分析人群归因危险度（populationattributablerisk,PAR）和人群归因危险度百分比(populationattributableriskpercent,PARP或PAR%)

PAR是人群总发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之差，表示在整个人群中，单纯由于某因素引起发病或死亡的危险性的大小。

PAR=It-I0It和I0分别表示一般人群和非暴露组的发病率或死亡率

PARP表示人群中由于某因素引起发病的危险性占整个人群发病的比例。

PARP=（It-I0）/It×100%

资料分析如果全人群肺癌的死亡率为0.56‰，则

PAR=0.56‰-0.07‰=0.49‰PARP=(0.56‰-0.07‰)/0.56‰×100%=87.50%

意义：表示在整个人群中，由于吸烟引起肺癌发生的危险性为0.49‰，占人群肺癌全部病因的87.50%。资料分析5353分级分析队列研究中不仅可以按照暴露的有无进行暴露因素与疾病的关联分析，也可以按照暴露因素的不同水平分别分析其与疾病之间的关联强度，进而推断暴露与疾病的剂量反应关系，增加因果联系的判断依据。资料分析5454不同年龄组每年肺癌死亡率（1/‰）与吸烟量的关系

年龄不吸烟每日吸烟量（支）1-1415-2425及以上35-45-55-65-75-0.050.000.000.001.110.070.310.482.692.680.000.622.315.167.270.110.753.886.4816.33合计0.070.571.392.27RR8.1419.8632.43提示：随着吸烟剂量的增加，肺癌死亡的危险性增加。资料分析55555656

多因素分析

队列研究在研究某因素与某结果的相互关系时也有许多因素干扰两者之间的关联。如果影响因素较少，可采取匹配或分层分析的方法。

多因素统计分析方法队列研究中较常用的多因素分析方法有：多元线性回归分析、Logistic回归分析、Cox分析等，前两种方法主要用于混杂因素的控制；Cox模型则特别适合于随访资料的分析，对于失访问题予以科学、合理的估价和判断，从而较为客观地反映了研究的真实性。资料分析

优点与局限性优点研究结论说服力强可充分而直接地分析研究因素的作用适合于罕见因素的研究偏性较小选择性偏倚较小，且不存在回忆偏倚。可了解疾病的自然史局限性

不适合研究发病率很低的疾病失访偏倚较大研究耗时间、费人力、开支大。未知变量难以控制研究设计要求高，实施难度大。5959Summary▪Acohortstudyisacomparative,observationalstudyinwhichsubjectsaregroupedbytheirexposurestatus▪Thesubjects,exposedandunexposedtotheriskfactor,arefollowedforwardintimetodetermineifoneormorenewes(