萘普生(学生姓名班级)VIP

化学制药工艺学新编——萘普生萘普生（Naproxen）异名：甲氧萘普酸，消痛灵，Naprosyn，Proxen，Equiproxen，Methoxypropriocin化学名：（S）－（+）－2－（6′－甲氧基－2′－萘基）丙酸S）－（+）－2－（6′－Methoxy－2′－Naphthyl）PropionicAcid分子构造式：CH3CHCO2HCH3O(I)萘普生为非甾体消炎镇痛药，拥有抗炎镇痛解热作用。萘普生用于各样原由惹起的发热及痛苦的对症治疗。并常用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，特别合用于上述疾病的急性发生期，此外也可用于原发性痛经及中、小手术后的止痛。当前国内的生产厂家有：广西柳州东风化工有限责任企业，徐州第三制药厂，浙江京新制药，金华制药厂，浙江仙居化工厂，杭州民生药厂，余姚第二制药厂，黄岩曙光化工厂等。一、合成方法萘普生的合成方法好多，因为萘普生是手性化合物，所以还波及拆分。主要有两种方法：一种是先合成消旋得（±）－萘普生，再经过化学拆分获取。另一种方法是不对称合成，即用手性试剂参加反响过程，不经拆分可直接获取光学纯的S－萘普生。合成方法一：（2－甲氧基－6－溴萘法）由β－萘酚经溴化，甲基化获取2－甲氧基－6－溴萘，而后经格氏反响，缩合，水解，拆分得萘普生（Ⅰ）。OHBrBr2Sn,冰乙酸CH3OH,H2SO4HOBrMgBrMg,THFα－溴丙酸钠CH3OCH3OH+CH3CH3CHCO2HCHCO2H奎宁，甲醇（拆分）CH3OH+(I)CH3O32化学制药工艺学新编——萘普生合成方法二：（Darzens反响法）6－甲氧基－2－乙酰萘与氯乙酸甲酯发生Darzens反响，而后开环消去，异构化，脱羰，拆分得萘普生（Ⅰ）。(CH3)2SO4(CH3CO)OHOCH3OCOCH3CH3CCHCO2CH3ClCH2COOCH3CH3ODarzens反响OCH3OCH21BF3乙醚CCHCO2CH3NaOHOH2DMSOCH3OCH31H2O2（拆分）CH3CCCO2CH3CHCO2HO2NaOHCH3O3HClCH3O(I)合成方法三：（双键环氧化法）COCH3CH3CNCCCNCH2COOC2H5COOC2H5CH3OCH3COOHNH4Ac苯CH3OCH3CNCCCO2C2H5C2H5OHH2O2Na2WO4KOHO环氧化CH3O33化学制药工艺学新编——萘普生CH3CNCH3CNCCCOOKCCO[除去](脱羧）OHHClOCH3OCH3OCH3CH31NaOHCHCO2HCHCO2H拆分2HClCH3OCH3O(I)合成方法四：CH3HCOCH3CCCO2CH(CH3)2ClCH2COOCH(CH3)2OCH3O(CH3)2CHONa(CH3)2CHOHCH3OCH3CH3CHCHOCHCH=NOH1NaOH1NH2OHHCl2HClCH3O2NaOHCH3OCH3CH3CHCO2HCHCO2KKOHHClCH3O(I)CH3O合成方法五：ONHAlCl3COCH3OH3CCH3OCH3OCl34化学制药工艺学新编——萘普生SCH2CNOH2SO4/H2OCH2COOHCH3OHCH3OCH3OCH3CHCOOCH3CH2COOCH3NaH/CH3ICH3OCH3OCH3CH3CHCO2H拆分CHCO2HNaOHCH3OCH3O(I)合成方法六：（6－甲氧基－2－丙酰萘法）6－甲氧基－2－丙酰萘经α－溴代、重排、脱溴拆分得萘普生。OO(CH3)2C(CH2OH)2CCH2CH3CCHCH3TsOHBr2/CHCl3BrCH3OCH3OCH3H3CCH31ZnOCH3OOCHCO2HOH-C2CHCH3Br3H+CH3OCH3OBrBrCH310%Pd-C/HCOONH4CHCO2HCH3OH(I)CH3O合成方法七：（不对称合成法）RajanBabu等采纳不对称氰化水解法，Ohta等采纳不对称催化加氢法，Sakai等用不对称羰基化反响都获取了S－萘普生。但这些方法中部分手性试剂或手性催化剂的价钱较高，且光学纯度不够。刘湘等采纳价钱较低的6－甲氧基－2－丙酰基萘及手性试剂（2R，3R）－酒石酸二甲酯出发，用分子筛取代甲磺酸作35化学制药工艺学新编——萘普生催化剂合成了缩酮2－乙基－2－（6－甲氧基－2－萘基）－1，3－二氧杂环戊烷－（4R，5R）－二羧酸二甲酯，而后利用分子内不对称引诱溴化反响，再经水解、重排、脱溴反响，最后获取了S－萘普生。二、合成方法六——（6－甲氧基－2－丙酰萘法）合成工艺介绍（1）溴代将6－甲氧基－2－丙酰萘110g、氯仿160ml置于反响瓶中，于室温下搅拌并滴加溴58ml与氯仿80ml的混淆液，约0.5h滴毕。析出大批固体，连续搅拌反响1.5h。过滤（母液回收套用），水洗，干燥，得浅黄色固体2－溴－1－（5－溴－6－甲氧基－2－萘基）丙－1－酮187.0g，bp168～169℃。（2）重排将2－溴－1－（5－溴－6－甲氧基－2－萘基）丙－1－酮90g，新戊二醇32.7g，甲苯270ml及催化剂对甲苯磺酸加入装有分水器的反响瓶中，搅拌回流脱水直至TLC追踪表示原料斑点完整消逝。加入氧化锌3g，于125～127℃搅拌反响2.5h，冷却。加入硅藻土30g，活性炭10g及甲苯220ml，室温下搅拌1h。过滤，用甲苯洗滤瓶。甲苯液归并，减压回收甲苯，得2－（5－溴－6－甲氧基2－萘基）丙酸β－溴乙酯粗品。将30％氢氧化钠85ml、甲醇230ml加入到粗品中，搅拌回流2.5h。稍冷，加入水125ml及少许活性炭连续回流0.5h。冷却，过滤，水洗，水液用20％盐酸调至PH1～2。过滤，水洗，干燥得白色固体72.3g，收率97％，bp158～160℃。（3）脱溴将上述中间体30.8g、甲酸铵25.2g、10％钯炭3g及甲醇200ml置于反响瓶中，在氮气保护下，搅拌回流0.5h，冷却，过滤（催化剂回收套用），用甲醇清洗。减压回收甲醇，冷却，加水100ml，搅拌。过滤，水洗，干燥得粗品。用乙醇－水重结晶，得白色粉末dl萘普生22g，收率96％，bp154～155℃。在经拆分得d－萘普生（Ⅰ）。三、介绍合成路线36化学制药工艺学新编——萘普生介绍合成路线见合成方法七——（不对称合成法）。四、介绍合成路线的合成工艺条件（1）2－乙基－2－(6－甲氧基－2－萘基)－1，3－二氧杂环戊烷－(4R，5R)－二羧酸二甲酯(Ⅲ)的合成在干燥的三颈瓶上，装上分水器、回流冷凝管、温度计，加入6－甲氧基－2－丙酰基萘(10.7g，0.05mol)、(2R，3R)酒石酸二甲酯(12.5g，0.07mol)、甲苯(40mL)和Y型分子筛(1.0g)。回流至分水器中无水珠生成，过滤除掉分子筛，蒸去甲苯，冷至室温，加入饱和碳酸钠溶液(80mL)，用甲苯(15mL×2)萃取，归并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥.减压蒸出溶剂和未反响的酒石酸二甲酯，得残留物，残留物用无水甲醇重结晶，得白色结晶Ⅲ(15.7g，84%)，mp73～74℃，[α]25D=+34°(c=0.01，CHCl3)。（2）2－(1S－溴乙基)－2－(5－溴－6－甲氧基－2－萘基)－1，3－二氧杂环戊烷－(4R，5R)－二羧酸二甲酯(Ⅳ)的合成在干燥的三颈瓶上，装上带有干燥管的有害气体汲取装置、恒压滴液漏斗，加入Ⅲ(11.2g，0.03mol)和四氯化碳(60mL)，于10～15℃用磁力搅拌器搅拌溶解，在恒压漏斗中加入溴(3.2mL，0.063mol)和四氯化碳(10mL)的混淆液。而后一边搅拌反响液，一边滴加溴液，控制溴滴加快度，约1h滴完.连续搅拌20min，停止反响，将反响液倒入搅拌的10%碳酸钠溶液(30mL)中。分出有机层，用四氯化碳(10mL×2)萃取水层，归并有机层，分别用饱和碳酸钠水溶液和水清洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得残留液，用硅胶柱层析纯化，V乙醚∶V已烷=3∶7作洗脱剂，得Ⅳ(14.7g，92%)，mp123～125℃。（3）S－(+)－2－(5－溴－6－甲氧基－2－萘基)丙酸(Ⅵ)的合成将Ⅳ(10.7g，0.02mol)溶于甲苯(30mL)后装入反响瓶中，磁力搅拌下滴加含有少许缓冲剂的5%NaOH水溶液(70mL)，1h滴加完成.室温连续搅拌30h后静置，分出甲苯层，甲苯层经办理后，可留作下次套用.将上述水层用H3PO4酸化至pH5～6，放入装有电动搅拌装置、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中，用电热套控温加热至105℃，连续搅拌48h。反响结束后冷却至室温，析出固体酒石酸氢钾过滤除掉.以盐酸调溶液pH至1，析出浅黄色固体，过滤，干燥后得Ⅵ(5.0g81%)，mp166～168℃，[α]20D=+42°(ｃ=0.5，CHCl3)。（4）S－(+)－萘普生(Ⅰ)的合成使Ⅵ脱溴后经乙醇－水重经晶，得白色粉末S－(+)－萘普生(Ⅰ)。mp154～156℃，[α]20D=+65°(C=1，CHCl3)。五、参照文件：王世玉，王普善.合成药物与中间体手册[M].化学工业第一版社,2004,213~214[2]伍卫，张旭明.辛伐他汀的临床应用与展望[J].中国药学杂志，2000，35（1）：5~7孙忠实．辛伐他汀的评论[J]，中国药学杂志，2003，38（9）：711~712任素梅，徐杰，孙明昆.辛伐他汀的半合成[J].中国药物化学杂志，2003，13（1）：38~39StouffvilleRK,WinnipegJR.Processforproducingsimvastatinandanalogsthereof[P].US:5393893,1995-02-28[6]WillardAK,SmithRL,HoffmanWF,6(R)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl(orhydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones,thehydroxyacidformofsaidpyranones,thepharmaceuticallyacceptablesaltsofsaidhydroxyacids,andtheloweralkyl,andphenyl,dimethylaminooracetylaminosubstituted37化学制药工艺学新编——萘普生loweralkylestersofsaidhydroxyacid,processesforpreparingthesame,andapharmaceuticalantihypercholesterolemiccompositioncontainingthesame[P].EP:0033538,1981-08-12Y.库马,RK塔普,S米斯等.从洛伐他汀或每夫诺林酸制拉备辛伐他汀的方法[P].CN:1102588,1997-05-30FransVD,MariaLJ,PhilominaVH,etal.Processforproducingsimvastatinand/oritsderivatives[P].WO:9945003,1999-09-10VerhoevenTR,AskinD.Processforα-C-alkylationofthe8-acylgroupofmevinolinandanalogsthereof[P].US:4820850,1989-04-11周学良.精美化工产品手册——药物[M].化学工业第一版社，2003，541~544朱占元，吴庭照，牟玲.辛伐他汀的合成[J].浙江化工，2002，33（1）：49，55HoffmanWF,SmithRL,WillardAK,etal.Antihypercholesterolemiccompounds[P].US:4444784,1984-04-24KobeNT,KakogawaKI.Processforproducingsimvastati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