粒缺伴发热指南 -中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者

抗菌药物临床应用指南

定义中性粒细胞缺乏：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×109/L，或预期48h后ANC＜0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×109/L发热：指单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。腋温：中国：单次腋温≥38.0℃或腋温≥37.7℃持续超过1h；IDSA：不推荐腋温，因其不能准确反映核心温度。由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。•

肿瘤患者由于化疗等细胞毒药物的大量使用，有50.09~76.62%患者出现白细胞和粒细胞不同程度的减少：

–

ANC<1.0×109/L，白血病患者医院感染率高达94.11~95.28%1–

ANC＜0.5×109/L是死亡率的重要预测因素之一2–

ANC＜0.1×109/L的患者至少有1/5会发生菌血症31.文细毛,

等.中华医院感染学杂志.

2005;

15(1):96-99.2.

Lin

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Antimicrob

Agents

Chemother.

2008;52(9):3188-94.3.

Hughes

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Clinical

Infectious

Diseases.

2002;

34:730-51.中性粒细胞缺乏,

增加感染危险全国11家血液病中心参与的一项多中心、前瞻性、观察性研究，纳入1139例血液病患者，共发生784例次粒缺伴发热，粒缺持续21d时，发热的累积发生率为81.9%。粒缺持续时间（d）7142128354256发热累积发生率（%）60.975.881.9838387.899.7闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3):177概述应用治疗策略Lin

MY

et

al：一项回顾性队列研究，纳入了2001-2005年美国一家大型都市医院中1523例由单一细菌引起的血流感染患者。采用多变量回归分析评估延迟有效抗生素治疗对死亡率的影响。983例次(64.5%)菌血症在血培养24h内接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血症为延迟有效抗生素治疗。未及时使用有效抗生素

vs

及时使用有效抗生素死亡率增加18倍未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率发热与感染的发生率患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：FreifeldAG,

BowEJ,etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93胡龙华,.中华医院感染学杂志2002年第12卷第3期：191-192deNauroisJ,

Novitzky-BassoI,

etal.AnnalsofOncology21(Supplement5):v252–v256,2010在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到95.3%~98.1%2。造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11%3。不同血液病患者粒缺伴发热发生率不同黄晓军等.中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于SAA、HL、MM患者(P<0.001），且粒缺期更长(14d对8d，P=0.003)接收化疗患者粒缺伴发热发生率更高黄晓军等.中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.接受化疗的患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于接受HSCT及接受ATG治疗(分别为91.0%、83.6%和54.5%，P=0.006）；接受HSCT的患者发热的累积发生率低于接受化疗的患者(83.6%对91.0%)，可能与肠道除菌剂的应用和入住层流病房有关常见感染部位肺部上呼吸道肛周血流感染消化道皮肤软组织最常见的感染部位依次为肺、上呼吸道、肛周组织、血流革兰阴性菌：大肠埃希菌（11.36%）肺炎克雷伯菌（11.36%）铜绿假单胞菌（9.17%）革兰阳性菌：表皮葡萄球菌（10.04%）粪肠球菌（5.68%）草绿色链球菌（3.98%）金黄色葡萄菌（3.49%）和屎肠球菌（3.49%）真菌：白念珠菌（11.36%）热带念珠菌（2.62%）和黄曲霉菌（2.62%）全国多中心研究发现，中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热中，革兰阴性菌感染为44.54%，革兰阳性菌为37.99%，真菌为17.47%闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3):177国内粒缺伴发热血液病患者的致病菌分布应用革兰阴性菌73％（57320/78955）革兰阳性菌27％（21635/78955）CHINET2014（73）CHINET2015（70）CHINET2016（70）国内血液病感染以G-菌为主国内一些中心的研究数据表明：血液病患者致病菌以革兰阴性菌为主。从上个世纪九十年代末起，革兰阳性菌感染率逐渐上升。而近几年来，革兰阳性菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态。常见细菌病原体中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体1-7常见革兰阴性菌常见革兰阳性菌大肠埃希菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌（含耐甲氧西林金葡MRSA）铜绿假单胞菌肠球菌（含耐万古霉素肠球菌VRE）鲍曼不动杆菌链球菌属嗜麦芽窄食单胞菌除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在G-菌中占据很大比例。凝固酶阴性葡萄球菌在革兰阳性菌中排第一位。朱骏,丁星等.中国感染与化疗杂志.2006;6(1):37-41王秀丽,吴德沛等.中华医院感染学杂志.2010;20(11):1589-1591叶芳,贾宁等.临床医药实践.2011;20(4):243-244.孙景勇,倪语星.中华医院感染学杂志.2006;16(2):20-217.邓琦,李新等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1159-1162.李春艳.中华医院感染学杂.2008;18(8):1179-1182.吴蓓倩,冷海燕等.中国医药导刊.2008;10(8):1222-1223历年主要革兰阴性杆菌分离率变迁大肠埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鲍曼不动杆菌（2016~）铜绿假单胞菌（2646~）阴沟肠杆菌（641~）嗜麦芽窄食单胞菌（1088~）CHINET2018（主要细菌分离率，肠杆菌科3个，非发酵菌3个）细菌耐药已成为全球关注的焦点•

在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成

为导致患者发病及死亡的重要原因1•“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3

•

2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”21.

Rice

LB

et

al.

The

Journal

of

Infectious

Diseases

2008;

197:1079–812.

/world-health-day/zh/3.

Boucher

HW

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Clinical

Infectious

Diseases

2009;

48:1–12WHO耐药菌优先性列表优先1级（（critical）Priority1）——危急碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科优先2级（Priority2）——高度（high）万古霉素耐药屎肠球菌甲氧西林耐药、万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌克拉霉素耐药幽门螺杆菌氟喹诺酮类耐药弯曲菌氟喹诺酮类耐药沙门菌三代头孢菌素耐药、氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌优先3级（Priority3）——中等（medium）青霉素不敏感的肺炎链球菌氨苄西林耐药流感嗜血杆菌氟喹诺酮类耐药志贺菌27February201710035株不动杆菌属(鲍曼不动92.9%)对抗菌药的耐药率%CHINET20187826株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率%CHINET201814567株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率%CHINET2018肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药变迁

（CHINET2005-2017）CHINETDATA耐药菌比例呈增加趋势耐药G+菌比例高例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等。在一些血液中心，MRSA的比例超过90%1，甚至达到100%2。09年细菌耐药监测结果显示：金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株(MRSA和MRCNS)平均为52.7%和71.7%3。朱骏,丁星.中国感染与化疗杂志.2006;

6(1):37-41吴蓓倩,冷海燕等.中国医药导刊.2008;10(8):1222-1223汪复,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.我国仍需要粒缺伴发热患者的大型流行病学调查数据，以进一步了解粒缺伴发热患者作为特殊疾病人群的临床特点。••••中心静脉置管胃肠道黏膜炎既往90

d内暴露于广谱抗生素粒缺持续时间>7

d

粒缺伴发热的独立危险因素高度关注粒缺伴发热的危险因素，且具备的危险因素越多，发热发生率越高

粒缺伴发热的独立危险因素

（多因素分析）

粒缺持续时间＞7d的患者中，具备不同数量

其他危险因素患者分层比较患者风险评估高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天。有任一种医学合并症（包括但并不限于）血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻新发的神经系统改变或精神状态血管内导管感染，尤其是导管腔道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常值）肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)低危患者：指中性粒细胞缺乏预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能稳定。患者危险度分层是中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要；参照IDSA2010版指南，我们将高危和低危患者定义为：FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应参照高危患者指南进行治疗。

粒缺伴发热患者的耐药评估

中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素

1.患者先前有耐药病原体定植或感染，尤其是：

a.产超广谱β内酰胺酶（ESBL)或产碳青霉烯酶的肠杆菌

b.耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌

c.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)

d.耐万古霉素肠球菌

2.先前接触过广谱抗菌药物（尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类）

3.重症感染（晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎）

4.院内感染

5.长期和（或）反复住院

6.使用导尿管

7.老年患者

8.留置重症监护病房临床资料采集详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估时的基本工作。中性粒细胞缺乏伴发热患者的炎症症状和体征往往减弱或缺乏，发热常为严重潜在感染的唯一征象。辅助检查微生物学检查：重视血培养（做血培养时推荐至少行两套培养检查；经验抗菌药物治疗后持续发热患者，可间隔2d重复1次培养）。特定情况检查内容腹泻粪便培养、艰难梭菌培养可疑尿路感染中段尿培养有咳痰痰标本涂片+细菌培养胸部影像学检查有病因不明浸润经支气管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道标本有其它特殊需要根据实际情况进行脑脊液培养，皮肤穿刺活检等检查影像学检查：对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。实验室检验：包括完整血细胞计数（CBC）；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等。并应至少每3天进行复查。建议诊断流程部位特异性的病史及体检

•

肺和腔窦

•

皮肤

•

血管内植入设备（如导管）

•

消化道

•

肛周/外阴周围

•

尿路

•

神经系统补充病史

•

主要合并症

•

症状发生持续时间

•

近期抗生素使用/预防性用药

•

日常常用药物发热前的暴露因素

•

周围有类似症状患者

•

宠物

•

旅行

•

结核杆菌暴露

•

新近血制品应用实验室检查

•

全血细胞计数、肝肾功能、电解质

•

感染相关指标

•

尿常规

•

有呼吸系统症状者行影像学检查两套血培养（每套2瓶）

•

外周静脉+中心静脉置管

•

2处外周静脉（无中心静脉置管者）中段尿培养

•

有尿路感染症状或体征

•

留置导尿管

•

尿液分析结果异常部位特异性培养

•

咳痰或呼吸道症状（痰培养、支气管

肺泡灌洗液培养、胸部影像学检查）

•

皮肤穿刺/病变部位活检

•

腹泻（粪便培养、艰难梭菌培养、肠

道菌群筛选）

•

导管经皮入口部位炎症（常规、真菌

和分枝杆菌培养）

•

头痛等中枢神经系统症状（脑脊液培

养、头颅或鼻窦CT检查）

•

导管相关感染的微生物学检查

•

其他相应部位影像学检查目标：降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。用药原则：覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和最有毒力的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。经验性抗菌药物选择标准：杀菌活性抗假单胞菌活性良好的安全性不推荐抗G+药物作为初始抗菌药物治疗的一部分初始经验性抗菌药物治疗结合患者风险及耐药风险制定抗菌方案升阶梯

A降阶梯

B考虑患者既往是否有耐药定植或感染史以及患者所在医院耐药菌流行病学情况

由于中性粒细胞缺乏期间发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常常无病原学阳性的 培养结果，中国指南推荐对于粒缺患者在出现临床症状后尽早应用经验性抗菌治疗，因为 这些患者的感染有可能迅速发展。对于治疗策略的选择，无高危因素患者可使用“升阶梯”

疗法，“降阶梯”治疗策略适用于高危/重症患者。治疗策略适应症抗菌药物选择升阶梯策略••无复杂表现不确定有无耐药菌定植••此前无耐药菌感染耐药菌感染不是本中心中性粒细胞缺乏伴发热的常见原因•抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）••β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）替卡西林/克拉维酸•哌拉西林+庆大霉素降阶梯策略•••临床表现复杂存在耐药菌定植有耐药菌感染病史•耐药菌感染是本中心中性粒细胞缺乏伴发热的常见原因•

抗假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖苷类或

喹诺酮类；重症患者选择β-内酰胺类中的

碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁、美罗

培南、帕尼培南/倍他米隆）•

β-内酰胺类±利福平•

糖肽类、利奈唑胺等覆盖革兰阳性耐药菌

的药物（如果存在革兰阳性菌风险）

升阶梯和降阶梯策略中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯和降阶梯患者治疗策略的适应症和经验治性抗菌药物选择的建议初始经验性抗菌药物治疗低危患者的治疗：初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗接受氟喹诺酮类预防的患者应接受β内酰胺类药物治疗接受门诊治疗的患者需要保证密切的临床观察和恰当的医疗护理病情加重的患者最好能在1小时内到达医院不能耐受口服药物治疗或不能保证病情变化及时到达医院的患者应一开始就住院治疗反复发热或出现新的感染征象的患者必需再次住院，按标准的静脉广谱抗菌素经验性用药常规进行治疗。需要住院治疗，静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌的广谱抗菌素。不推荐万古霉素（或其他抗G+菌药物）作为标准初始抗菌治疗不能缩短发热时间或降低总病死率最常见的凝固酶阴性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情恶化过度应用可能导致不必要的不良反应、肠球菌耐药、金葡菌敏感性下降单药治疗伴发口腔黏膜炎患者头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林-他唑巴坦等单药治疗可以覆盖草绿色链球菌特定情况加入抗G+药物血液动力学不稳定或有其它严重血流感染证据X线影像学确诊的肺炎血培养为革兰阳性细菌临床疑有严重导管相关感染任一部位的皮肤或软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎高危患者的治疗：

初始经验性抗菌药物治疗初始经验性抗菌药物治疗初始经验性抗菌治疗流程：发热（≥38.3℃）和中性粒细胞减少（≤0.5×109/L）低危预期中性粒细胞减少≤7天且病情稳定无内科合并症高危预期中性粒细胞减少＞7天病情不稳定或任一内科合并症门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物有看护，电话，交通工具患者和医师共同决定口服环丙沙星或左氧氟沙星或阿莫西林/克拉维酸于门诊治疗结束前，在门诊观察4-24小时，以保证经验性抗菌药物耐受且患者病情稳定住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌药物胃肠道不耐受患者和医师共同决定如果有效且满足出院治疗标准（见正文）住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶根据特定的病情，X线摄片和/或培养结果调整抗菌药物。例如：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治疗添加氨基糖胺类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血症治疗甲硝唑用于腹部感染或疑有艰难梭菌感染的治疗抗菌药物的调整调整原则：根据以下因素进行综合判断危险分类：低危患者如其发热和临床症状在48h内无好转，应住院重新评估并开始广谱抗菌药物治疗确诊感染的病原菌：明确病原菌患者可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗患者对初始治疗的反应：抗菌治疗无效时，考虑真菌和其他病原菌感染可能FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93接受经验性抗菌治疗后，若患者反复或持续发热＞3d时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状进行的其它检查以寻找感染源。抗菌药物的调整调整具体方案：患者类型调整方案对于病情稳定但却有无法解释的发热患者很少需要更换抗菌素，如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物。对于临床或微生物学感染明确的患者应根据感染部位和分离细菌的药物敏感报告来调整初始经验性抗菌药物。对于初始应用万古霉素或其他抗G+菌抗菌药物治疗患者如果未发现G+菌感染证据，应尽早停用抗G+菌药物*。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性G-菌和G+菌微生物以及厌氧菌和真菌。RecommendationsoftheHospitalInfectionControlPracticesAdvisoryCommittee(HICPAC).Recommendationsforpreventingthespreadofvancomycinresistance.MMWRRecommRep1995;44:1–13抗菌药物的调整调整具体方案：患者类型调整方案对于初始经验性治疗过程中，如果使用碳青霉烯疗效不佳的患者（除了考虑真菌和球菌感染以外，还要着重考虑非发酵菌感染的可能性）建议针对性地选用抗非发酵菌活性好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48小时内无好转应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。应用广谱抗菌素治疗4-7d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续＞10d的患者加用经验性抗真菌治疗。抗菌药物的调整经验性抗菌治疗2-4d后的患者治疗流程：经验性抗菌治疗2－4d后低危高危持续性发热病情不稳定对新发或感染恶化部位检查和再次CT及MRI检查感染恶化处培养/活检/引流评估给药剂量和抗菌谱是否适当考虑添加经验性抗真菌治疗对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱无法解释的发热无法解释的发热确诊感染热退培养阴性住院（如果为门诊患者），静脉应用广谱抗菌素治疗持续性发热病情稳定热退培养阴性根据培养结果和/或感染部位更改抗菌药物经验性治疗不变对感染部位进行评估持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC＞0.5×109/L或更高持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC＞0.5×109/L对于确诊的感染，持续应用抗菌药物7-14天或更长，直至ANC＞0.5×109/L。有效无效抗菌药物联合应用对耐药革兰阴性菌的治疗意义重大

抗菌药物联用的主要目的是扩大抗菌谱，增强抗菌活性（协同或相加作用），减少耐药性发生。

在当前耐药革兰阴性菌广泛传播、新抗菌药物缺乏、治疗选择极其有限的形势下，通过联合用

药治疗XDR、PDR革兰阴性菌感染成为几乎唯一可行的选择。抗菌药物联合应用增强对耐药革兰阴性菌杀菌作用、减少耐药的机制一种抗菌药破坏细菌外膜或细胞壁，增加另一种抗菌药到达靶位的穿透性2种药物同时作用于不同靶位，加速杀菌作用一种杀菌药杀灭对另一种抗菌药耐药（不论固有或诱导耐药）的细菌亚群直接抑制细菌耐药的某种机制抑制细菌耐药机制的某个重要环节联合用药应严格掌握指征避免滥用

严格掌握指征

选用具协同或相加作用的联合

药动学/药效学（PK/PD）达标

避免不良反应的叠加

临床状况疗程有临床或微生物学感染证据的患者疗程取决于特定的微生物和感染部位1，具体内容见下页。如存在深部组织感染，心内膜炎，化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌治疗拔除导管后仍有持续性血流感染＞72小时的患者抗菌药物疗程需要>4周或至病灶愈合、症状消失由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所引起的导管相关性血流感染在拔除导管的同时全身应用抗菌治疗至少需要14天Hans-HeinrichWolf&MalteLeithäuser&GeorgMaschmeyerCentralvenouscatheter-relatedinfectionsinhematologyandoncologyAnnHematol2008；87:863–876适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥0.5×109/L），如临床需要，用药时间可再延长。抗菌药物治疗的疗程临床状况疗程对耐甲氧西林凝固酶阳性的金葡菌败血症糖肽类、利奈唑胺等治疗至少14天，合并迁徙性病灶者还要适当延长对耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌、肠球菌败血症体温正常后需持续抗菌药物治疗5-7天1对无法解释的发热患者建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC≥0.5×109/L时停药。如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者可以考虑执行预防性用药方案直至血细胞恢复2。LindaS.ClinicalInfectiousDiseases1997;25:247–59.RaadII,EscalanteC,etal.Cancer2003;98:1039–47.抗菌药物治疗的疗程抗菌药物的预防性应用右边情况高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药。预计出现严重的中性粒细胞缺乏（ANC≤0.1×109/L）中性粒细胞缺乏持续时间较长（超过7d）疗程最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，为了更好的预防效果，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC>0.5×109/L、或出现明显的血细胞恢复的证据。注意事项长期预防性用药将可能导致细菌耐药性增加。通常不推荐在氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰阳性菌药物。对于预期中性粒细胞减少＜7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药。1.KlasterskyJ,etal.AnnOncol.2016Sep;27(suppl5):v111-v118.2.MaertensJ,etal.BoneMarrowTransplantation.2011;46:709–7183.UllmannAJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2012Dec;18Suppl7:53-67.4.AJMC:evidence-BasedOncology.2017Oct,:9-13美国指南建议对粒缺伴发热高危人群建议预防性抗菌治疗，但欧洲ESMO指南并不建议抗菌预防中国指南虽建议对高危人群预防性抗菌用药，但明确指出长期预防性应用喹诺酮类药物可能导致阳性球菌感染，并可能导致细菌耐药性增加。因此，在耐药大环境下，临床应用仍需谨慎对于真菌感染的高危患者，各国指南一致认为需要进行预防性治疗。欧洲指南1-3美国指南4中国指南5,6高危患者低危患者高危患者低危患者高危患者低危患者预防细菌感染××√×√×预防真菌感染√-√×√