激活素A与心血管疾病的研究进展

激活素A与心血管疾病的研究进展激活素a与心血管疾病的研究进展【本文关键词语】激活素a;动脉粥样硬化;心衰;高血压激活素a(acta)属于转化生长因子β(tgfβ)超家族成员中的一种多功能生长分化因子，在体内广泛分布，具有广泛的生物学活性，能够调节细胞受损修复、分化和凋亡，参与许多病理经过如纤维化疾病的进程。近年的研究发现，acta在心血管疾病的发生发展经过中也有侧重要的作用。1acta与动脉粥样硬化(as)近年的研究发现，acta参与了as的发生、发展经过。1.1acta在thp1巨噬细胞源性泡沫细胞构成中的作用在as早期，泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块构成的关键细胞。巨噬细胞通过清道夫受体(sr)途径吞噬脂质，重要为内皮下大量沉积的氧化低密度脂蛋白(oxldl)。sr不能被细胞胆固醇量下调，当巨噬细胞通过sr吞噬了太多的oxldl时，就成为泡沫细胞。很多因子能调节sr的表达或活性，巨噬细胞集落刺激因子(mcsf)正向调节，而肿瘤坏死因子(tnfα)、tgfβ、脂多糖等反向调节sr的表达和活性。研究表示清楚，当用纯化的acta处理thp1巨噬细胞后，acta可降低乙酰化低密度脂蛋白(ldl)的最大结合率和sr的mrna表达，进而导致sr数量下降、泡沫细胞构成和细胞胆固醇酯积累减少。体外实验表示清楚，acta在as部分(包含人的冠状动脉)以自分泌的方式产生。acta和巨噬细胞sr都在巨噬细胞分化经过中被诱导，acta可直接抑制sr的表达。因而，acta在sr的mrna水平调节巨噬泡沫细胞构成，降低胆固醇积累，在延缓as经过中起到了主要作用。1.2acta对血管平滑肌细胞(vsmc)的作用vsmc的增生和迁移在血管重塑、as和ptca后再狭窄中起着关键作用。研究表示清楚，血管g蛋白偶联受体(gpcr)促效剂包含血管紧张素ⅱ(angⅱ)，是smc潜在的促有丝分裂剂，可通过诱导血管内自分泌和旁分泌因子的产生而导致细胞生长和细胞外基质构成。acta可能在细胞受损后的控制经过包含增殖、迁移、分化和基质构成中发挥了主要作用〔1〕。单独的acta、表皮生长因子(egf)或肝素结合的egf类生长因子(hbegf)对血管平滑肌细胞和成纤维细胞dna合成作用弱，而近期研究表示清楚，gpcr促效剂刺激血管平滑肌细胞时，acta与egf或hbegf共同作用，可促进有丝分裂，增长smc的dna合成。pawlowski等〔2〕证明大鼠颈动脉球囊损伤后数小时actβa亚基mrna表达显著上调，损伤7～14d后在扩张的新生内膜上可检测到acta存在。动脉中层平滑肌细胞也有act表达，pawlowski等〔2〕还证明离体时act可刺激血管平滑肌细胞增殖，act可能有助于as的构成。大鼠受损心肌模型中，受伤后6hactamrna上调，7～14d后在新内膜中发现免疫反应蛋白增长。这些研究表示清楚，acta是一个常见的血管平滑肌来源的生长因子，可被血管促效剂angⅱ、内皮素1、凝血酶α诱导，独立或与其他生长因子一起促成血管纤维化增殖。离体实验表示清楚，acta诱导平滑肌细胞再分化，即朝向一个不增殖的收缩表型分化，使其具有收缩功能，提示acta对稳定斑块有益。研究证明，动脉硬化斑块构成早期新生内膜平滑肌细胞中即有act表达，尤其在新生平滑肌丰富的区域显著升高，而且检测到act-a生物活性的存在，尤其是进展中的粥样病变动脉。因而，acta在该疾病进展中发挥主要的作用〔3，4〕。1.3acta对心脏锚蛋白反复序列的诱导心脏锚蛋白反复序列(carp)是在心脏中被广泛研究的转录因子相关蛋白，近期以为存在于血管平滑肌细胞中。腺病毒介导的carp过度表达导致平滑肌细胞增殖减少〔5〕。在粥样硬化早期，有活性的内皮细胞吸引炎症细胞，平滑肌细胞增殖和迁移到内皮下间隙，内皮细胞和平滑肌细胞在刺激下合成carp，这些表示清楚carp在动脉粥样硬化中的作用。用纯化的acta培养平滑肌细胞，发现acta能呈剂量依靠性增长carpmrna表达。瞬时表达的carp可能阻拦血管病变，而acta在平滑肌细胞中诱导carp表达，阻拦了对血管平滑肌细胞的损害〔6〕。acta通过阻拦泡沫细胞构成，诱导心脏锚蛋白反复序列(carp)表达，阻拦平滑肌细胞损害，诱导血管平滑肌细胞再分化，对稳定斑块有益。acta在动脉粥样硬化经过中发挥了主要作用，通过调节acta活性，可为as和ptca后再狭窄等血管病变的有效临床治疗提供理论根据。2acta在冠心病中的抗炎作用近期的研究表示清楚，炎症介质在冠状动脉粥样硬化的进展中，包含从部分炎症到斑块构成直至破裂的经过中起着致病作用。il6、il8等细胞因子在粥样斑块中表达，在向不稳定斑块的进展中表达水平升高。体外评估外周血单核细胞acta的血清蛋白及其mrna水平发现，稳定型心绞痛患者acta及smad3浓度增长，而不稳定型者无变化，而且smad2下调;与稳定型相比，不稳定型心绞痛者actrⅱ表达减少;与健康组比较，剂量依靠性的acta抑制外周血单核细胞炎症因子的释放;pci则降低acta的活性。在不稳定心绞痛中，很多acta相关的调节物减少或不适当的升高，更支持acta在不稳定斑块发病机制中的作用。这些发现揭示acta通过smad途径阻拦炎症因子表达，在心绞痛，尤其是不稳定型心绞痛中有潜在的抗炎作用〔7，8〕。miyoshi等〔9〕发现，急性心肌梗死患者(pci前)血清acta水平与稳定型心痛者和健康组比较显著升高，成功的pci治疗后acta明显下降，2d后再次升高。acta的起始峰值是由于外周血单核细胞和血管内皮细胞的释放，pci治疗后acta再次升高是由于梗死后心肌的释放。急性心肌梗死患者血清acta水平与ck和ckmb峰值关系亲密，能够同ck和ckmb一样作为心肌标记物预测心肌梗死的严重水平。3acta与慢性心力衰竭(chf)当前的研究以为心室重构是chf发生发展的重要病理基础，既包含心肌细胞的重构又包含心肌间质的胶原沉积和纤维化，即心肌纤维化(mf)。mf是指在心肌细胞外基质(ecm)中胶原纤维过量积聚，胶原含量显著升高或胶原成分发生改变，重要表现为心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞(cardiacfibroblasts，cfb)增殖并分泌大量胶原蛋白。acta是一个多功能的细胞因子，近来的研究表示清楚acta在心肌梗死后的心肌重塑、心力衰竭的发生、发展中起主要作用。yndestad等〔10〕证明在实验动物心肌梗死模型中左室缺血区acta及其受体水平明显增高;同时它能够诱导与心肌重塑相关的介质心钠素(anp)、脑钠素(bnp)、转化生长因子α(tgfα)、mcp1、基质金属蛋白酶(mmp9)、组织基质金属蛋白酶抑制剂(timp1)。在临床实验中，这些因子血清水平与acta也明显相关，因而，acta可能在梗死愈合中起作用〔11〕。acta在心力衰竭中的作用机制当前尚不完全清楚，可能通过拮抗il1、il6等促炎因子的作用，延缓心衰的进展。还有研究发现，acta参与心肌缺血/再灌注损伤经过，羟自在基是心肌缺血/再灌注损伤的重要原因，心肌组织中acta水平与抑制羟自在基能力、ldh活性呈负相关〔12〕。故抑制acta可能减少心梗的梗死面积、心室重塑及发生心衰的可能性。4acta与高血压炎性因子的升高促进了高血压的发生、发展，而高血压通过其血流生物力学刺激又加剧炎症反应〔13〕。acta作为一种多功能的炎性细胞因子,参与了机体炎症反应。张峰等〔14〕的临床研究显示单纯高血压病患者血清acta水平高于正常人，同时高血压病合并冠心病患者acta表达水平进一步升高。在排除年龄、性别、血脂等因素影响后发现acta仍与血压存在正相关，这也预示acta水平的升高可能是高血压病发生发展的独立危险因素;但是其详细机制当前尚未完全论述，可能与acta参与内皮炎症反应，促进血管平滑肌的增殖，进而参与了高血压的发生、发展。5小结acta是一个多功能的细胞因子，在心肌梗死后的心肌重塑、心衰、动脉粥样硬化及高血压的发生发展中起主要作用。但心血管疾病的发病机制比较复杂，调节acta作用的机制又非常复杂，需要进一步研究，以期为将来心血管相关疾病的诊断和治疗开拓出一条新途径。【以下为参考文献】1luisis，floriop，reisfm,etsionandsecretionofsactivins:possiblephysiologicalandclinicalimplications〔j〕.eurjendocrinol，2001;145:22536.2pawlowskije，taylords，valentinem，etationofactivinaexpressioninrataorticsmoothmusclecellsbythrombinandangiotensiniicorrelateswithneointimalformationinvivo〔j〕.clininvest，1997;100(3):63948.3engelsema，neelejm，vanachterbergta,etactivinaisexpressedintheatheroscleroticlesionandpromotesthecontractilephenotypeofsmoothmusclecells〔j〕.circres，1999;85(10):9319.4engelsema，lardenoyejhp，neelejm,etiralactivinaexpressionpreventsintimalhyperplasiainhumanandmurinebloodvesselsbymaintainingthecontractilesmoothmusclecellphenotype〔j〕.circres，2002;90:112834.5maedat，sepulvedaj，chen(1)adrenergicactivationofthecardiacankyrinrepeatproteingeneincardiacmyocytes〔j〕.gene，2002;297(12):19.6dewaardv，vanachterbergta，beauchampnj,etcankyrinrepeatprotein(carp)expressioninhumanandmurineatheroscleroticlesions〔j〕.arteriosclerthrombvascbiol,2003;1：648.7smithc，yndestada，halvorsenb,etialantiinflammatoryroleofactivinainacutecoronarysyndromes〔j〕.jamcollcardiol，2004;44:36975.8trepelst，zeiheram，fichtlscherercoronarysyndromeandkersfordiagnosticsandriskstratification〔j〕.herz，2004;29:76976.9miyoshit，hirohatas，uesugit,etonshipbetweenactivinalevelandinfarctsizeinpatientswithacutemyocardialinfarctionundergoingsuccessfulprimarycoronaryintervention〔j〕.clinicachimicaacta，2009;401:37.10yndestada，uelandt，oiee,etedlevelsofactivinainheartfailure:potentialroleinmyocardialremodeling〔j〕.circulation，2004;109:137985.11liyy，mctiernancf，feldmanlayofmatrixmetalloproteinases，tissueinhibitorsofmetallopr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