无菌与灭菌制剂

关于无菌与灭菌制剂第一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一2一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与类型

灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。无菌制剂：采用无菌操作方法技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。

种类注射剂眼用制剂植入型制剂创面用制剂手术用制剂第一节概述第二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一31、无菌

2、无热原二、灭菌制剂和无菌制剂的质量要求

3、可见异物和不溶性微粒4、安全性5、渗透压6、pH7、稳定性8、降压物质

第三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一4

一、水处理技术

第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论P169二、液体的过滤技术

三、热原的去处技术

四、渗透压调节技术

五、灭菌和无菌操作技术

六、空气净化技术

第四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一5一、水处理技术

《中国药典》把制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水。可拥有药材的漂洗、制药用具的粗洗。纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它方法制得的供药用的水。注射用水：纯化水经再次蒸馏所得到的。用途：可作为注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的精洗。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。用途：用作灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或伤口冲洗等。第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论P169第五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一6

（一）原水处理

原水处理方法：初滤和精滤、电渗析法、反渗透法和离子交换法.

电渗析法和反渗透法用于原水预处理，除去原水中带电荷的某些离子或杂质，供离子交换法使用，可减轻离子交换树脂的负担，离子交换法制得的离子交换水供蒸馏法制备注射用水，也用于洗瓶，注射用水经灭菌处理制得灭菌注射用水。

一、水处理技术

第六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一7

（二）.注射用水的制备技术

1、蒸馏法

制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器第七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一8饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存3综合法：原水处理－蒸馏制水第八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一94.注射用水的收集与贮存

1)初馏液不要;

2)检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集;

3)80℃以上保温、65℃以上保温循环或于4℃

以下无菌状态下贮存;

4)12内小时用完.

5、注射用水的检查

项目：氯化物、重金属、PH、铵盐、热原等，应定期检查。第九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一10

（1）过滤的概念（2）滤器的种类（3）过滤的影响因素：Poiseuile公式。

（4）提高过滤速度的措施：

二、液体的过滤技术

第十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一11定义1.组成

热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。

三、热原的去除技术第十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一122.热原的性质1）耐热性在180℃3-4h，才能使热原彻底破坏；2）滤过性

3）吸附性4）水溶性能溶于水5）不挥发性6）其它三、热原的去除技术第十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一134.热原除去的方法

（1）高温法;（2）酸碱法;（3）吸附法：0.05～0.5％活性炭

;（4）蒸馏法。（5）离子交换法;（6）凝胶滤过法;（7）反渗透法、超滤法等;生产过程避免微生物的污染、繁殖。第十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一14常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖.渗透压调整方法和计算

：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法四、渗透压调节技术

第十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一15定义：等渗溶液（isoosmoticsolution）

：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlicsolution）

：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血四、渗透压调节技术

第十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一16低渗注射液---红细胞胀破---溶血高渗注射液---红细胞萎缩---缓慢注射脊髓腔内注射---必须等渗四、渗透压调节技术

第十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一17（1）冰点降低数据法（参看P180表10-2）

血浆的冰点=0.52℃；溶液的冰点=0.52℃

，与血浆等渗。W：配制等渗溶液需加等渗调节剂的百分含量；a：药物溶液的冰点下降度数；b：用以调节的等渗剂1%溶液的冰点降低度数。第十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一18（2）氯化钠等渗当量法（参看P180表10-2）

与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量。

（0.9%NaCl=血浆渗透压，

1g药物=EgNaCl）

X=0.009V–EW

X为需加入等渗调节剂的克数；

E为药物的NaCl等渗当量；

W为药物的克数。第十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一19

灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。灭菌：物理或化学方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。无菌：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。防腐：用物理或化学方法抑制微生物的生长和繁殖。消毒：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物。五、灭菌与无菌操作技术

第十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一20五、灭菌与无菌操作技术

目的：要除去或杀灭微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高安全性，又要保证药物的稳定性、治疗作用。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭茵效果常以杀灭芽孢为准。药剂学中灭菌法可分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。第二十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一21

定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于不耐热无菌制剂的制备。

1.无菌操作室的灭菌甲醛溶液加热熏蒸；紫外线灭菌；液体灭菌。

2.无菌操作无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜为无菌操作的主要场所。（三）无菌操作法

第二十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一22（四）灭菌参数与灭菌验证

为保证产品的无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证，F与F0值即可作为验证灭菌的可靠性的参数。

1、D值与Z值

D值：是指在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。

Z值：是指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭90%的微生物所需提高的温度。

第二十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一232、F值与F0值

a．F值：在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。F值常用于干热灭菌。

b．F0值：为一定灭菌温度（T）下，Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0目前仅应用于热压灭菌。

第二十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一24六、空气净化技术P188

（一）概述空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。

空气净化技术指为达到某种净化要求所采用的净化方法。

生物净化指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等以创造洁净空气的环境。制药企业、生物学实验室、医院手术室等均需要生物洁净。第二十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一25本次课主要内容：第三节注射剂的制备P192SectionThree

InjectionPreparation一、概述

二、注射剂处方组成

三、注射剂的制备

四、注射剂的质量检查五、典型注射剂处方与制备工艺分析第二十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一26第三节注射剂P192一、概述

注射剂（injections）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。（一）注射剂的分类

溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂（微粒>

500nm）

注射用无菌粉末（微粒>100nm）

第二十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一27（二）注射剂的给药

1、皮内注射：表皮与真皮之间，一次剂量小于0.2mL，常用于过敏性试验或疾病诊断。2、皮下注射：真皮与肌肉之间，主要为水溶液，吸收慢，一次剂量小于2mL；3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液等均可肌注，一次剂量在5mL以下；4、静脉注射：推注和滴注，为水溶液，油溶液及混悬液不宜静注；5、脊椎腔注射：严格要求渗透压，注射体积不超过10mL，其PH值应控制在5.0-8.0之间；第三节注射剂P192第二十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一28二、注射剂的处方组分

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂。（一）注射用原料（二）注射用溶剂（三）注射剂主要附加剂第三节注射剂P192第二十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一29

（三）注射剂主要附加剂(P195表10-6)

注射剂中除主药外还可添加其他物质，成为附加剂。

附加剂作用：1.增加理化稳定性；2.增加药物的溶解度；3.调节渗透压；4.抑菌；5.调节PH；6.减轻疼痛或刺激。第二十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一30常用的附加剂(P195表10-6)

：

1、抗氧剂：防止药物氧化；

2、螯合剂：消除金属离子对氧化反应的催化；

3、缓冲剂：控制pH值；

4、助悬剂：是混悬型注射剂中不可缺少的附加剂，起到增加分散介质的粘度，降低微粒沉降速度，增加微粒的亲水性，防止结晶转型。第三十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一31常用的附加剂(P195表10-6)

：

5、增溶剂、润湿剂或乳化剂；

6、抑菌剂：必要时加入。注意静脉注射剂及脊椎腔注射剂不能加抑菌剂。

7、等渗调节剂：注射剂需与血浆的渗透压相等或偏高渗。

8、填充剂：主要用于冷冻干燥的注射剂以及剂量小的药物，以提高含量的均匀性。

9、保护剂：用于蛋白质药物或脂质体的处方中。第三十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一32第三节注射剂注射剂一般生产过程包括：水处理、容器的处理、药液配制、灌装和封口、消毒灭菌以及灯检包装等步骤。以安瓿剂部分为例，注射剂生产工艺流程和环境区域划分如图所示：总流程包括注射用水的制备、安瓿的前处理、注射液的配制及成品的制备四部分组成。环境区域划分为：控制区、洁净区、一般生产区等。三、注射剂的制备第三十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一33第五章注射剂和眼用液体制剂3.配液方法方法：浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度，可滤除溶解度小的一些杂质；

稀配法全部原料药物加入全量溶剂中，适于优质原料。

（三）药液的配制第三十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一34注射液灌封时通惰性气体的目的：置换安瓿中的空气，防止某些不稳定的药品（如Vc注射液、肾上腺素注射液等）氧化。常用的惰性气体：N2、CO2。

（四）注射剂的灌装和封口

注射液灌封过程中可能出现的问题：剂量不准，封口不严（毛细管）、出现大头、焦头（药液炭化）、瘪头、爆头（充CO2时产生）等。第三十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一351.灭菌（灭菌效果与药物稳定性的兼顾）注意：注射剂从配制到灭菌，必须在规定的时间内完成，一般12h。

药物：一般采用热压灭菌（121℃*15min或116℃*40min）。（五）注射剂的灭菌和检漏第三十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一36四、注射剂质量检查1.可见异物检查；2.热原检查（家兔法）或细菌内毒素（鲎试剂法）；3.无菌；其他：pH测定；注射剂装量、降压物质、异常毒性检查、刺激性、过敏试验及抽针试验等。第三十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一37（一）VitaminCinjectionP201根据其处方和制法进行注释，作为本章作业。五、典型注射剂处方与制备工艺分析第三十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一38五、典型注射剂处方与制备工艺分析（二）Procainehydrochlorideinjection处方

0.5%2%盐酸普鲁卡因

5.0g20.0g氯化钠

8.0g4.0g0.1mol/L盐酸

适量

适量

注射用水加到

1000ml1000ml

第三十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一39注释：酯类药物易水解;盐酸普鲁卡因——主药；氯化钠——调节渗透压，还有稳定作用；0.1mol/L盐酸调节pH3.5-5.0；流通蒸气灭菌——防止高温水解。第三十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一40第四节输液P202输液（infusions）：是指由静脉滴注输入体内的大剂量（大于100ml）的注射液，是注射剂的一个分支，通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。注意：与普通注射剂的不同点：

1）剂量大；2）给药方式不同；3）工艺要求。参见表10-8（P203）第四十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一41（一）输液的种类1、电解质输液——可补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡。如氯化钠注射液；2、营养输液——糖类、氨基酸、脂肪乳剂输液；3、胶体输液——多糖类、明胶类高分子聚合物等，如右旋糖酐输液（血浆代用品）；4、含药输液——含有药物的输液。如替硝唑输液。一、输液的分类与质量要求第四十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一42（二）输液的质量要求与注射剂要求基本一致。特别注意：因为用量大，所以要特别注意无菌、无热原和可见异物。同时注意：1）PH接近人体血液的PH；2）渗透压应为等渗或偏高渗；3）不得添加任何抑菌剂；4）应无毒副作用，不能有产生过敏反应的异性蛋白。

第四十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一43二、输液的制备（二）输液的生产环境要求

一般控制区：输液容器的洗涤和配液，要求在洁净度10000级条件下进行；

关键部位：如配制、过滤、灌封、盖胶塞等关键操作，采用局部层流净化，要求洁净度100级。洁净级别不同的相邻房间直接的静压差应>5.0Pa；

洁净室与室外大气静压差应>10Pa。第四十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一44（四）输液的配制必须用新鲜注射用水，原料应选用优质注射用原料；配制方法：1、稀配法：原料质量好，药液浓度不高，配液量不太大；2、浓配法：大量生产时，加热溶解可缩短操作时间，减少污染机会。常使用活性炭：吸附热原、杂质和色素，也可作助滤剂。分次吸附较一次吸附好。第四十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一45（五）输液的过滤预滤————————→精滤↑↑砂滤棒微孔滤膜垂熔玻璃滤棒（常用0.65um或0.8um）板框过滤钛滤棒也可采用加压三级过滤或双层微孔滤膜过滤。第四十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一46（六）输液的灌封由药液灌注→盖胶塞→扎铝盖三步连续完成。药液维持50

℃为好。灌封是制备输液的重要环节，要尽量减少这一环节中的微生物污染。目前药厂生产多采用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖扎口机完成整个灌封过程，实现联动化机械化生产。第四十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一47（七）输液的灭菌注意：输液从配制到灭菌，一般不超过4h，以减少微生物污染的机会。灭菌过程：热压灭菌，121℃，15min或116℃,40min。塑料袋装输液常采用109℃，45min灭菌，且具有加压装置以免爆破。第四十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一48三、输液的质量检查

（一）可见异物与不溶性微粒检查由于肉眼只能检出50um以上的粒子，故输液还需进行不溶性微粒检查，检查要求见表10-8。检查方法：参看《中国药典》2010年版。（二）热原、无菌检查必须按《中国药典》2010年版