慢性粒细胞白血病诊断和治疗

关于慢性粒细胞白血病诊断和治疗第一页，共五十三页，编辑于2023年，星期一一.概述造血干细胞恶性克隆性疾病骨髓粒系统显著增生发病率12/10万，占白血病15%20%，占第三位平均发病年龄53岁，慢性期至急变期病程34年外周血三系变化一系列临床表现第二页，共五十三页，编辑于2023年，星期一二.分子生物学发病机理1.Ph染色体

1960年Philadelphia22号q–1973年9号q+t（9；22）（q34；q11）

95%典型易位

5%变异或复合易位（2、10、13、17、19、21染色体）粒、红、巨核、B淋巴细胞（+）体细胞、骨髓纤维母细胞、T淋巴细胞（–

）BCR/ABL基因第三页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

急变时Ph双体、8号三体等

5%儿童ALL15%30%成人ALL（+）

2%AML

2.BCR/ABL融合基因

9号长臂上C-abl原癌基因第二外显子5`端断裂易位22号长臂上bcr基因第二或第三外显子3`端

BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）二.分子生物学发病机理第四页，共五十三页，编辑于2023年，星期一CytogeneticAbnormalityofCML:ThePhChromosome12345678101191213141516171819202122xY第五页，共五十三页，编辑于2023年，星期一Translocationoft(9;22)inCML

第六页，共五十三页，编辑于2023年，星期一第七页，共五十三页，编辑于2023年，星期一第八页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

bcr第三外显子

abl第二外显子

bcr第二外显子

abl第二外显子B3a2b2a2P210二.分子生物学发病机理血小板第九页，共五十三页，编辑于2023年，星期一185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL210或190kd230kdCNL酪氨酸激酶活性P190>P210>P230二.分子生物学发病机理第十页，共五十三页，编辑于2023年，星期一BCR-ABL融合基因的结构ABL

IaIb

190210230↑↑↑BCR↓190-kdBCR-ABL210-kdBCR-ABL230-kdBCR-ABLTKTKTKTK第十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3.信号传导途径

BCR/ABL酪氨酸激酶细胞有丝分裂信号途径细胞增殖细胞基质粘附诱导凋亡信号反应二.分子生物学发病机理第十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

BCR-ABL

RASSTATRAF

JUNkinase

二.分子生物学发病机理

磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3kinaseAKTMYC第十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期一乏力、纳差、消瘦40%无症状脾大、肝大、胸骨压痛白细胞、嗜酸、嗜碱，血小板NAP积分BM增生，粒系为主，原+早<10%Ph（+）BCR/ABL（+）三.诊断慢性期、加速期、急变期第十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期一CML-BloodFilm

Basophils第十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期一ChronicMyeloidLeukemia第十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期一1.慢性期（1）临床表现可有乏力、纳差、消瘦、低热及多汗等约40%病例无症状。多数可有脾大（2）血象显示白细胞增高，以中性中、晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞<5%~10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，可见少量有核红细胞（3）骨髓象增生明显至极度活跃，分类同血象，原始细胞<10%（4）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）降低（5）Ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性（6）CFU-GM培养显示集落或集簇较正常明显增加三.诊断第十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期一2.加速期

具有下列2项（1）不明原因的发热，贫血、出血加重，和/或骨骼疼痛（2）脾脏进行性肿大（3）非药物引起的血小板进行性降低或增高（4）原始细胞在血和/或骨髓中>10%（5）外周血嗜碱细胞>20%（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生（7）出现Ph以外的其他染色体异常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落的比值增高（9）对传统的治疗药物无效

三.诊断第十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3.急变期

具有下列1项（1）原始细胞（或原+幼淋，或原+幼单）在外周血或骨髓中>20%（2）外周血中原粒+早幼粒>30%（3）骨髓中原粒+早幼粒>50%（4）有髓外原始细胞浸润本期临床表现较加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长

三.诊断第十九页，共五十三页，编辑于2023年，星期一CML-ChronicPhase

SurvivalbyPrognosticGroup第二十页，共五十三页，编辑于2023年，星期一CML-AllogeneicBMTCMLProbabilityofLFS第二十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期一1.aCML和CMML

Ph(+)和/或BCR/ABL(+)CGLPh(－)BCR/ABL(－)1)aCML外周血特征

①嗜碱粒细胞极少或缺如②各阶段粒细胞有明显发育异常表现③粒细胞分类以中幼粒以下为主，少数病例不成熟粒细胞<15%④单核细胞<1×109/L～50×109/L，在2/3病例>4%

四.鉴别诊断aCMLCMML第二十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

2)CMML外周血特征①单核细胞增多，中性粒细胞/单核细胞（N/M）比低

10%左右的单核细胞浆中有嗜天青颗粒②不成熟粒细胞<15%，绝大多数<5%③粒细胞形态正常或有发育异常表现④嗜碱粒细胞在正常范围内

WBC>13×109/L归属MPD，≤13×109/L归属MDS四.鉴别诊断第二十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3）p210CML和p190CML

①p210CML

t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因断裂点在M-bcr

分子量210000

包括Ph+bcr+CML,Ph−bcr+CML四.鉴别诊断第二十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

3）p210CML和p190CML

②p190CML

Ph+ALL中20%50%表达p21050%80%断裂点不在M-bcr内，而在m-bcr内表达190000蛋白或185000的蛋白产物早先认为p190与AL相关

Ph+CML亦表达p190，<1%，20余例

四.鉴别诊断第二十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3）p210CML和p190CML③p210CML共表达p190p210CML→加速期、急变期出现p19070%以上p210CML慢性期有p190四.鉴别诊断第二十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3）p210CML和p190CML

④p190CML的临床和血液学特征

初发时脾脏不大，对干扰素反应差

外周血单核细胞明显增加，不成熟粒细胞比例相对较高，嗜碱细胞↑中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低介于典型CML和CMML之间

p190可能是CML的特殊类型遇Ph−的不典型CML和CMML以灵敏度高的RT-PCR

检测m-bcr重排

四.鉴别诊断第二十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期一MDS-CMML和MPD-CMML的区别

MDS-CMMLMPD-CMML

体征

肝大

－

+

脾大

－

+

外周血

贫血

+++

白细胞

正常或↓

↑

成熟粒细胞

↓

↑

幼稚粒细胞

少见

常见（<10%）

血小板

↓

正常或↑

淋巴细胞

相对↑

相对↓四.鉴别诊断第二十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期一MDS-CMML和MPD-CMML的区别(续)

MDS-CMMLMPD-CMML

骨髓

粒、单系

<60%常>70%

形态异常

++二系

±

常限于粒单系

红系

>20%<15%

淋巴细胞

>5%<5%

生存期（月）

1115

两年内转白（%）

1314四.鉴别诊断第二十九页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

2.CNL1）大多发生在60岁年龄段2）血象有明显而持久的成熟中性粒细胞增多，骨髓象原粒和早幼粒不增多，常无酸性和碱性粒细胞，活检无骨髓纤维化3）中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高4）Ph染色体阴性，其BCR/ABL融合基因为P230

四.鉴别诊断第三十页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3.类白血病反应

原发病

NAPPh(–)四.鉴别诊断第三十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期一（一）羟基脲

90%可获血液学缓解，一线药物

起效快，副作用小

优于马利兰、甲异靛、三尖杉、二溴二露醇等

13g/d，调整五.慢性期治疗第三十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期一IBMTR

生存率50%60%EBMTSeattle>10年70%（二）异基因造血干细胞移植第三十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期一年龄选择<40岁<55岁病期选择慢性期一年内供体选择

HLA相合相关供体15%20%HLA相合无关供体30%<50岁，HLA-A、B、DRB1相合，疗效较好GVL作用移植中去T细胞，GVHD↓，但复发率近60%

移植后复发，输注供体淋巴细胞可达CR（二）异基因造血干细胞移植第三十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期一1.移植前冻存供体T淋巴细胞移植后期输入受体2.GVHD和GVL从分子水平上分开供体来源T细胞白血病-特异性细胞毒T细胞克隆识别并杀死CML细胞3.非清髓性异基因造血干细胞移植移植后复发—残留瘤细胞移植疗效与GVL相关（二）异基因造血干细胞移植第三十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期一（二）异基因造血干细胞移植移植并发症及病死率与预处理强度相关非清除预处理诱导受体对供体的免疫耐受充分发挥供体T细胞抗瘤效应移植后回输供体淋巴细胞根治肿瘤、减少并发症，更适于年老体弱者第三十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期一CML-AllogeneicBMT第三十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期一（三）自体造血干细胞移植Ph（–）干细胞自体移植1年后重现Ph（+）细胞无GVHD，亦无GVL同卵孪生移植复发率较同胞HLA相合者高23倍移植后必须接受治疗，-干扰素、IL-2等第三十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期一小分子蛋白和糖蛋白的复合物免疫系统的固有组成成分内源性干扰素三种主要类型白细胞………-干扰素纤维母细胞……-干扰素免疫细胞……-干扰素（四）-干扰素第三十九页，共五十三页，编辑于2023年，星期一1.用法与疗效

-2b…干扰素（甘乐能）；-2a…罗扰素

5×106IU/m2·d，皮下，23月无效则停血液学CR后至少再用18个月细胞遗传学缓解在治疗2年后出现

CRPh（+）消失，5%10%患者

PRPh（+）<34%，20%30%患者微小反应Ph（+）<67%，10%患者（四）-干扰素-干扰素+小剂量Ara-C1020mg/m2·d或每月10天Ara-C………CML细胞-干扰素……

正常细胞阻滞于G0/G1期第四十页，共五十三页，编辑于2023年，星期一2.作用机制（1）抗增殖作用细胞增殖周期长度↑细胞毒溶解肿瘤基因表达↓（2）免疫调节作用免疫反应细胞效应↑肿瘤细胞I类HLA抗原表达↑易受细胞毒作用破坏激活树突状细胞（四）-干扰素第四十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期一2.作用机制（续）（3）细胞毒作用

NK细胞活性↑细胞溶解物质↑（4）抗血管生成作用抑制新生血管（5）抗病毒作用（四）-干扰素第四十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期一1.作用机制

Ph染色体、BCR/ABL融合基因、P210/P190

选择性抑制P210、P190，正常造血细胞影响极小

C-kit、PDGFR（+）疾病（AML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）（五）STI-571第四十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期一2.用法和疗效600mg/d

慢性期血液学缓解率100%

细胞遗传学有效率53%

细胞遗传学完全缓解率13%

急变期骨髓完全缓解率急粒变15%

急淋变40%

细胞遗传学完全缓解3/48（五）STI-571第四十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期一3.副作用

恶心、皮疹、肌肉痉挛和骨痛血细胞减少、肝损害、水肿

（五）STI-571第四十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期一

年龄<50岁年龄>50岁

HLA配型

HLA相合的相关供体无HLA相合的相关供体干扰素治疗

Allo-HSCT无细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解

HLA配型继用干扰素治疗

有HLA相合的供体无HLA相合的供体

适合移植不适合移植试验性治疗

Allo-HSCT慢性髓细胞性白血病慢性期CML慢性期治疗流程图第四十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期一