去势抵抗性前列腺癌的治疗进展

去势抵抗性前列腺癌的治疗进展第1页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第2页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第3页/共93页Source:AmericanCancerSociety,CancerFactsandFigures2007.Atlanta,GA;AmericanCancerSociety:2007.2009，USA:192,28027.360第4页/共93页摘自：复旦大学肿瘤医院泌尿外科叶定伟第5页/共93页ProstateCancer

TreatmentParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocaltreatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewlydiagnosedM+EORTG22863…..,EORTG22961---SADTvsLADT…….2010,4505—ADTvsRT+ADTIntergrouprandomizedphaseIIIstudyofandrogendeprivationtherapy(ADT)plusradiationtherapy(RT)inlocallyadvancedprostatecancer(CaP)(NCIC-CTG,SWOG,MRC-UK,INT:T94-0110;NCT00002633).

JClinOncol(MeetingAbstracts)201028:CRA4504.第6页/共93页ProstateCancer

TreatmentParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocaltreatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewlydiagnosedM+SafetyresultsofaphaseIIItrialevaluatingADT+docetaxelversusADTaloneinhormone-naïvemetastaticprostatecancerpatients(GETUG-AFU15/0403).JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr4681)第7页/共93页前列腺癌的内分泌治疗048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度

(nmol/L)戈舍瑞林3.6mg(n=148)睾丸切除术(n=144)时间(周)注射戈舍瑞林3.6mg或

睾丸切除术后平均血清睾酮浓度第8页/共93页肿瘤治疗---内分泌疗法内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现耐药现象，即激素治疗抵抗（Resistancetohormonetherapy），激素受体基因突变是肿瘤获得性激素抵抗表型的分子机制。正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤退反应（Hormonetherapywithdrawalresponse），如前列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其他相关症状改善，中位缓解时间3.5-5月，个别患者超过2年，停药反应动力学因不同制剂而异。内分泌治疗另一种现象就是激素治疗点火现象（Hormonetherapyflare），即激素治疗初期临床症状、肿瘤指标、核素扫描甚至PET扫描有病变加重的现象，但这种现象常预示进一步激素治疗有效。如AA治疗CRPC约半数病人出现骨扫描闪烁现象。第9页/共93页雄激素依赖性前列腺癌（Androgen-dependentProstateCancer,ADPC）雄激素非依赖性前列腺癌（androgen-independentprostatecancer,AIPC）激素难治性前列腺癌（hormone-refractoryprostatecancer,HRPC）去势抵抗性前列腺癌

（Castrationresistantprostatecancer，CRPC

)

第10页/共93页CRPC的自然进程Smith等对随机对照研究中470例安慰剂对照的CRPC患者的自然进程进行研究。TTP(出现转移）22.4月,TTBM25.2月，OS46.8月。PSA>13.1ng/ml则与短TTP（RR2.21,P<0.0001)、TTBM（RR1.98,P<0.0001)、OS（RR2.34,P<0.0001)有关。JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr4653)

第11页/共93页

PSA-P（prostate-specificantigenprogression,PSA-P）作为疾病进展的指标近来用于研究的终点。

’99共识把PSA-P定义为PSA较基础值或最低值增加50%，并且PSA≥5ng/ml（’07共识≥2ng/ml），一周后应确认。以’99共识对S9346研究进行分析（激素敏感性前列腺癌），发现在7个月时达PSA-P的患者总生存为10月，而7个月时未达到PSA-P者总生存为43月；对S9916研究进行分析（HRPC），以PSA-P为3个月，则总生存分别为10月和18月。*这说明不论PSA是否达到最低值，PSA-P定义为PSA较基础值或最低值增加50%，并且PSA≥2～5ng/ml，对激素敏感性或激素难治性前列腺癌均能很好的反应总生存。HussainMH,etal.ASCO2008,5015aPSA进展第12页/共93页FactorHazardRatio95%CIPBiochemicalprogressionusingthedefinitionofPSAWG1,yesvno1.441.28to1.62<.0001BiochemicalprogressionusingthedefinitionofPSAWG2,yesvno1.431.27to1.61<.0001MultivariableProportionalHazardsModelofBiochemicalPFSat3MonthsasTime-DependentCovariatePredictingOverallSurvivalStratifiedonStudy（1296pts)Halabi,S.etal.JClinOncol;27:2766-27712009第13页/共93页Halabi,S.etal.JClinOncol;27:2766-27712009Kaplan-MeiersurvivalcurvesbybiochemicalprogressionusingProstate-SpecificAntigenWorkingGroup1999Criteria(PSAWG1)at3months第14页/共93页Halabi,S.etal.JClinOncol;27:2766-27712009Kaplan-Meiersurvivalcurvesbyprogression-freesurvival(PFS)at3months6个月的PFSHR1.9,P<0.001第15页/共93页小结前列腺癌是男性常见肿瘤内分泌治疗是转移性前列腺癌的主要治疗手段几乎所有前列腺癌患者治疗后出现去势抵抗PSA-P（prostate-specificantigenprogression,PSA-P）和PFS可作为疾病进展的指标近来用于研究的终点第16页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第17页/共93页AIPC的治疗

加用抗雄激素药物：单纯去势，行雄激素全阻断治疗（MAB)更换抗雄激素药物：氟他胺换为康士得，40%PSA下降，3.5～

6.3月MDV3100作为小分子雄激素受体（AR）拮抗剂，作用机制不同于康士得，通过阻断核转运、DNA结合，而抑制AR功能。I/II期临床试验可降低去势抵抗前列腺癌（CRPC）患者的PSA水平停药疗法(withdrawaltherapy)二线激素治疗（secondaryhormonetherapies)ScherHI，etal.ASCO2008,5006a第18页/共93页停药疗法1993年Kelly等报告与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它相关症状改善中位有效时间3.5～

5月，个别患者超过2年停药反应动力学因不同制剂而异

第19页/共93页康士得的血清半衰期约为6天，而氟他胺的半衰期仅约为6小时

第20页/共93页二线激素治疗酮康唑通过抑制细胞色素P450，从而抑制睾丸和肾上腺雄激素的产生，也可能对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效率为10%，稳定率为35%。以PSA下降50%为指标，大剂量酮康唑（1200mg/d）加用氢化考的松的有效率为62.5%。第21页/共93页CALGB9583研究

260例AIPC患者随机分为抗雄激素撤退（AAWD）同时给与酮康唑或AAWD后PSA进展再给予酮康唑。PSA的有效率分别为30%和13%，两组之间有明显差别（P<0.001）。联合治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期无明显差别（16.7月和15.3月）。该研究还观察到接受酮康唑治疗后PSA下降50%以上的患者较PSA未下降的患者生存期延长（41月比13月，P<0.001），这说明二线激素治疗PSA有效的患者有生存获益。对酮康唑治疗有效的患者可能比化疗的中位生存期长。SmallEJ，etal.JClinOncol,2004,22:1025-1033.第22页/共93页醋酸阿比特龙（AbirateroneAcetate,AA）

部分CRPC患者雄激素合成酶过表达，而肿瘤生长又依赖雄激素受体的信号传导（继续雄激素受体表达）醋酸阿比特龙（AbirateroneAcetate,AA）能抑制17-a羟化酶和C17,20裂解酶，从而使血清雄激素降低到不可测量的水平AA能抑制所有产生睾酮的器官所产生的睾酮——不仅包括睾丸，还包括肾上腺和前列腺细胞本身。

第23页/共93页RyanC,SmithMR,RosenbergJE,etal.ProcAmScoClinOncol,2008,26:5018a.

对33例CRPC患者进行研究，55%（18/33）的患者PSA下降超过50%。30例患者完成12周治疗，13/30（43%）PSA下降超过50%。每日1000mg治疗的12例患者中6例（50%）PSA下降。14例未接受酮康唑治疗的患者中8例（61%）对AA治疗PSA有反应；而19例使用过酮康唑治疗的患者中10例（53%）PSA下降超过50%，其PSA中位反应时间为21周。4例因酮康唑毒副作用停止治疗的患者使用AA有3例PSA有反应，15例使用酮康唑疾病进展的患者，AA治疗后7例（47%）PSA下降，中位进展时间为17周。在19例以前使用酮康唑治疗的患者中，16例（84%）PSA下降，15例（79%）因疾病进展停药，中位治疗时间为15月。该项初步研究说明即使酮康唑治疗进展的CRPC患者给予AA仍然有效，需进一步大规模临床试验研究。醋酸阿比特龙治疗CRPC

第24页/共93页Danila,D.C.etal.JClinOncol;28:1496-15012010Changesinprostate-specificantigen(PSA)levelswithabirateroneacetateplusprednisone第25页/共93页Danila,D.C.etal.JClinOncol;28:1496-15012010Timetoprostate-specificantigen(PSA)progressionwithabirateroneacetateandprednisoneinpatientswithandwithoutpriorketoconazole(Keto)exposure第26页/共93页LogothetisCJ,WenS,MolinaA,etal.ProcAmScoClinOncol,2008,26:5017a.对17例基础血清睾酮（S-T）<50ng/dl的CRPC患者进行研究，先前二线激素治疗13例（76%），先前化疗14例（82.3%），其中位基础S-T28ng/dl，中位基础骨髓睾酮（BM-T）13.17ng/dl。AA1000mg/d+强的松10mg/d治疗8周后,11/17例(58.8%)PSA下降，7/17例（41.1%）PSA下降超过50%，体能状况8/17例（47%）改善。所有研究病人（17/17）S-T及9/9例BM-T均<10ng/dl，基础BM-T高者（中位24.45ng/dl）与PSA下降>50%有关。所有骨髓转移病变中均可见非均质性CYP17表达。由于该研究显示基础BM-T与PSA下降有关，可能BM-T可作为预测指标，另外，骨转移病变CYP17表达可能是一种去势后的适应性反应。醋酸阿比特龙治疗CRPC

第27页/共93页小结CRPC的内分泌治疗目前在研究中，传统的酮康唑对部分病人有一定效果抑制雄激素受体的新的措施包括：更有效的抗雄激素药物，裂解酶抑制剂，5-α还原酶抑制剂，等第28页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第29页/共93页SymptomaticHRPCRandomizationModestPalliationImprovedPalliationPrednisonPrednisonMitoxantroneKantoffPW,etal.JClinOncol1999;17(8):2506-131.PR分别为4%，7%；2.生存期分别为12.6和12.3月；3.联合组疼痛控制和生活质量改善优于单药组。米妥蒽醌+强的松第30页/共93页雌二醇氮芥是一种兼有激素治疗和化疗作用的药物，与微管蛋白结合具有抗有丝分裂作用。由FDA批准使用的治疗复发性前列腺癌的药物。8项II期单药临床试验634例病人显示，雌二醇氮芥可使19%的患者PSA下降50%以上。与其他药物有协同作用，尤其是抗微管药物。雌二醇氮芥第31页/共93页Estramustine+vinblastine61%Estramustine+vp1652%Estramustine+paclitaxel52%Estramustine+docetaxel62%CombinationPSADecline>50%Estramustine-basedChemotherapy第32页/共93页雌二醇氮芥加化疗治疗CRPC荟萃分析FizaziK,etal.LancetOncol,2007,8:994-1000.第33页/共93页以多西他赛为基础的化疗第34页/共93页以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼松两项III期临床试验的比较SWOG9916TAX327泰素蒂治疗组PSA有效率（%）5045.4米托蒽醌治疗组PSA有效率（%）2732泰素蒂治疗组总生存（月）1818.9与米托蒽醌治疗组比较生存期改善（月）22.5与米托蒽醌治疗组比较风险比（P值）0.8(0.01)0.76(0.009)第35页/共93页Docetaxel(D)plushigh-dosecalcitriolversusDplusprednisone(P)forpatients(Pts)withprogressivecastration-resistantprostatecancer(CRPC):ResultsfromthephaseIIIASCENT2trialD（weekly)+C:477D(3weeks):467疾病死亡(%)142（29.8%)108(22.7%)其它(%)32（6.7%)30(6.3%)中位总生存（月）16.819.9HR1.33,P=0.019JClinOncol201028,No15_suppl:4509第36页/共93页TROPIC:PhaseIIICabazitaxelvsMitoxantroneinDocetaxel-TreatedmCRPCCabazitaxel:novelsemisynthetictaxanedevelopedtoovercometaxaneresistancePrimaryendpoint:OS;secondaryendpoints:PFS,response,safetySartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.Cabazitaxel25mg/m2q3w+Prednisone*PO10mg/day(n=378)Mitoxantrone12mg/m2q3w+Prednisone*PO10mg/day(n=377)PatientswithmCRPCwhoprogressedduring/afterdocetaxel-basedtreatment

(N=755)StratifiedbyECOGPS

(0-1vs2)andmeasurablevsnonmeasurabledisease10cycles*Prednisone/prednisolone.第37页/共93页TROPIC:OverallSurvivalSartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.Cabazitaxel/prednisone15.1mosMitoxantrone/prednisone12.7mosMedianOS100806040200ProportionofOS(%)0Mos6Mos12Mos18Mos24Mos30Mos37730018867113783212319028MPCBZPPtsatRisk,n14第38页/共93页TROPIC:Progression-FreeSurvivalOutcome,MosCabazitaxel/Prednisone

(n=378)Mitoxantrone/Prednisone

(n=377)MedianPFS2.81.4MedianTTPTumorassessment8.85.4PSAassessment6.43.1Painassessment11.1NotreachedCabazitaxel/prednisoneMitoxantrone/prednisoneHR:0.74(95%CI:0.64-0.86;

P<.0001)100806040200ProportionofOS(%)031218213771159423781681500MPCBZPPtsat

Risk,n15646529092752MosSartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.第39页/共93页TROPIC:SafetyDeathsfromAEsmorecommonwithcabazitaxelvsmitoxantrone(4.9%vs1.9%)AE,%Cabazitaxel/Prednisone(n=371)Mitoxantrone/Prednisone(n=371)AllGradeGrade≥3AllGradeGrade≥3Anemia97.310.581.44.9Leukopenia95.768.292.542.3Neutropenia93.581.787.658.0Thrombocytopenia47.44.043.11.6Diarrhea0.3Fatigue36.74.927.53Nausea34.21.922.90.3Vomiting22.61.910.20Asthenia20.54.612.42.4Hematuria0.5Backpain16.23.812.13Abdominalpain0Febrileneutropenia1.3SartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.第40页/共93页Population

N(%)Median

OS(mos)N(%)Median

OS(mos)HR(95%CI)ITT377(100)12.7378(100)15.10.70(0.59-0.83)PDwhileonD103(27)12.0113(30)14.20.65(0.47-0.90)PDafterlastDdose

<3mos180(48)10.3158(42)13.90.70(0.54-0.90)

≥3mos91(24)17.7103(27)17.50.78(0.53-1.14)MPCbzPCbzPvs.MPDeBonoJS,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr4508^)第41页/共93页卡铂联合多西紫杉醇二线治疗DRPC

CBPAUC5d1;Docetaxel35mg/m2d1,8,15;q4w结果：

-43例DRPC患者PSA下降≥50%为22/43，51.2%；PSA下降≥90%为12/43，27.9%-21例可测量病变患者，8例PR均为PSAR,9例SD(其中6例PSAR),4例PD均为PSANR-PFS:PSAR9.5月vsPSANR3.3月（P<0.001,HR0.108)-OS:PSAR24.4月vsPSANR7.8月（P=0.001,HR0.232)-3/4度白细胞/粒细胞减少41.9%/39.5结论：每周多西紫杉醇加卡铂可作为二线DRPC的选择。

JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr4682)第42页/共93页Satraplatin加泼尼松与单用泼尼松950例，51%一线多西他赛治疗失败PSA有效（25%vs12%，P<0.00007)ORR（7%vs1%，P<0.002)

疼痛有效率（24%vs14%，P<0.005)疾病进展风险下降31%（HR0.69,P<0.00001)

疼痛进展风险降低33%(HR0.67,P<0.00028)总生存未改善，在先前接受多西他赛治疗的亚组有改善总生存的趋势

(HR=0.78;P=0.06;medians66.1vs.62.9)Satraplatin二线治疗mCRPC:TheSPARCTrial

PetrylakD,etal.ASCO20075019aSartorAO,etal.ASCO,2008,5003a第43页/共93页Sternberg,C.N.etal.JClinOncol;27:5431-54382009

(A)Progression-freesurvival(intent-to-treatpopulation)and(B)overallsurvival(intent-to-treatpopulation)第44页/共93页第45页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第46页/共93页抗新生血管生成治疗

抗新生血管生成已成为治疗前列腺癌的研究热点一项随机的Ⅱ期临床试验比较了反应停联合泰索帝与泰索帝单药治疗雄激素非依赖性前列腺癌的结果，联合组18个月生存率为68.2%，泰索帝单药组为42.9%2008年ASCO报告，VEGF单抗（bevacizumab）联合反应停及泰索帝+泼尼松治疗60例去势抵抗的转移性前列腺癌患者，结果PSA下降超过50%者为88%，32例有可测量病变患者的有效率为63%（CR2例，PR18例），估计中位PFS为18.2月，该研究结果令人鼓舞，需进一步临床试验研究。NingYM,etal.ASCO2008,5000a第47页/共93页NingYMetal.JClinOncology,2010;28(12):2070-2076

TherewasalsoastronginversecorrelationbetweenrelativechangeinPSAover6weeksandtheabsolutedifferenceinCAECs(r=–0.82;P<.001).circulatingapoptoticendothelialcells(CAECs)第48页/共93页EndpointDP+B

(N=524)DP

(N=526)HR

(95%CI)pvalueMedianOS(months)

(95%CI)22.6

(21.1-24.5)21.5

(20.0-23.0)0.91

(0.78-1.05)0.181*MedianPFS(months)

(95%CI)9.9

(9.1-10.6)7.5

(6.7-8.0)0.77

(0.68-0.88)<0.0001*≥50%declineinPSA

(95%CI)69.5%

(65.2-73.5)57.9%

(53.3-62.3)N/A0.0002Objectiveresponse

(95%CI)

(#ptswithmeasurabledisease)53.2%

(46.8-59.6)

(248)42.1%

(36.2-48.2)

(273)N/A0.0113Grade3orhighertreatment

relatedAE74.8%55.3%N/A<0.001Treatment-relateddeaths4.4%1.1%N/A0.0014*Stratifiedlog-rankpvalue.Arandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIItrialcomparingdocetaxel,prednisone,andplacebowithdocetaxel,prednisone,andbevacizumabinmenwithmetastaticcastration-resistantprostatecancer(mCRPC):SurvivalresultsofCALGB90401JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstrLBA4511)第49页/共93页AtrasentanAtrasentan为内皮素A(Endothelin-A)的拮抗剂，作为一种新的细胞生长抑制剂已用于晚期HRPC的治疗Vogelzang等，1002例HRPC患者，

atrasentan10mg(n=497)orplacebo(n=505)。与对照组比较明显延缓:TTP(log-rankp=0.045),TTBP(log-rankp=0.025),TTPSA(log-rankp=0.002),andTTBALPprogression(log-rankp<0.001)VogelzangNJ，etal.ASCO2005,4563a第50页/共93页Sunitinib

Sunitinib为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂已用于GIST及肾癌的治疗Sunitinib可增加化疗的疗效George等联合Sunitinib及多西他赛治疗mHRPC的II期临床研究表明，PSA有效率为50%，PR为39%（5/13），SD为54%（7/13）GeorgeDJ，etal.ASCO2008,5131a第51页/共93页Bcl-2反义寡核苷酸Bcl-2是细胞内调节细胞凋亡的蛋白，在细胞凋亡过程中具有负性调节作用临床研究证实Bcl-2的反义寡核苷酸G3139联合多西他赛治疗HRPC显示一定疗效

13顺势维甲酸、干扰素并联合紫杉类药物可降低Bcl-2的表达，并克服Bcl-2介导的激素抵抗。第52页/共93页小结靶向治疗是目前CRPC研究的热点，但需大规模临床研究。第53页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第54页/共93页生物免疫治疗PSA异常

瘤负荷小的群体

免疫治疗

介素-2或干扰素细胞因子基因的转染前列腺特异性膜抗原的单抗标记同位素肿瘤疫苗酸性磷酸酶体外刺激的自体树突状细胞第55页/共93页FDA批准sipuleucel-T(Provenge)治疗转移性前列腺癌sipuleucel-T是一种疫苗，属自体源性细胞免疫疗法。首先提取患者的外周单核细胞，体外通过结合型重组蛋白的激活，然后将激活细胞和抗原递呈细胞的复合物注射回患者体内。结合型重组蛋白质是前列腺酸性磷酸酶和人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子重组形成。Sipuleucel-T:cellularimmunotherapyproducedbyexposingapatient’sleukapheresedcellstorecombinantfusionproteinconsistingofprostaticacidphosphataseantigenandGM-CSFPrimaryendpoint:OS第56页/共93页IMPACT:PhaseIIISipuleucel-TinmCRPCKantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.Sipuleucel-Tq2wx3(n=341)Placeboq2wx3(n=171)PatientswithasymptomaticorminimallysymptomaticmCRPC

(N=512)Treatatphysiciandiscretionand/orsalvageprotocolTreatatphysiciandiscretion*StratifiedbyprimaryGleasonscore,numberofbonemetastases,andbisphosphonateuseRandomized2:1*PROGRESS

I

ON第57页/共93页IMPACT:BaselineCharacteristicsCharacteristicSipuleucel-T

(n=341)Placebo

(n=171)ECOGPS0,%82.181.3Gleasonscore≤7,%75.475.4>10bonemetastases,%42.842.7Bisphosphonateuse,%48.148.0Priordocetaxel,%15.512.3SerumPSA,ng/mL51.747.2Alkalinephosphatase,g/dL99.0109.0LDH,u/L194.0193.0KantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.第58页/共93页IMPACT:OverallSurvivalMedianfollow-up:36.5mos(349events)KantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.Sipuleucel-TPlaceboHR:0.759(95%CI:0.606-0.951)

P=.017(Coxmodel)MedianOS25.8mos21.7mos36-MonthOS32.1%23.0%Sipuleucel-TwasapprovedbytheFDAonApril30,2010,forthetreatmentofmetastaticprostatecancer100806040200Survival(%)012TimeFromRandomization(Mos)243648607234127414256183171123592252Sipuleucel-TPlaceboPtsatRisk,n第59页/共93页IMPACT:SafetyOverallAEsmorefrequentwithsipuleucel-TvsplaceboIncidenceofanyseriousAEsimilarbetweenarms:24.3%vs23.8%,respectivelyAE,*%Sipuleucel-TPlaceboChills54.112.5Pyrexia29.313.7Headache16.04.8Influenzalikeillness9.83.6Myalgia9.84.8Hypertension7.43.0Hyperhidrosis5.30.6Groinpain5.02.4*Occurringin≥5%ofpatientsreceivingsipuleucel-Twith≥2-foldincreaseinincidencerelativetoplacebo.KantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.第60页/共93页Predictorsofoutcomeandsubgroupresultsfromtheintegratedanalysisofsipuleucel-Ttrialsinmetastaticcastration-resistantprostatecancer

JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr4550)Methods:OSfor3randomized,doubleblind,placebocontrolledtrialswasanalyzedusingaCoxregressionmodelwithtreatment,adjustedforbaselinePSA(ln)andLDH(ln),stratifiedbystudy.Results:Theintegratedanalysisincluded737randomizedpatients(488sipuleucel-T:249placebo)withmedianfollow-upof36months.Therewasasignificantsipuleucel-Ttreatmenteffect(HR=0.735,95%CI:0.613,0.882,P<0.001),whichwasfoundtobehomogeneousacrossthe3trials(studybytreatmentinteractionP=0.66).Apositivetreatmenteffect(HR<1)wasobservedinallsubgroupsrepresenting≥10%ofpatients,includingthosedefinedbyage,race,ECOGperformancestatus,numberofbonemetastases,andpreviouschemotherapyuse.Conclusions:Theintegratedanalysisof3sipuleucel-Ttrialsrevealedconsistentresultsacrosstrialsandwithinsubgroups.TheidentificationofECOGstatus,PSA,LDH,andhemoglobinassignificantpredictorsofOSinthispopulationisconsistentwiththoseidentifiedpreviously(Halabi2003,Armstrong2007);however,theidentificationofnumberofbonemetastases,age,weight,nodaldisease,andtimefromdiagnosistorandomizationrepresentnewfindings.第61页/共93页PhaseIIRandomizedControlledTrialofaPoxviral-BasedPSA-TargetedImmunotherapyinmCRPCPROSTVACPROSTVAC-VFcomprisestworecombinantviralvectors,eachencodingtransgenesforPSA,andthreeimmunecostimulatorymolecules(B7.1,ICAM-1,andLFA-3).Vaccinia-basedvectorwasusedforprimingfollowedbysixplannedfowlpox-basedvectorboosts.KantoffPW,etal.JClinOncol2010，28（7）(March1)：1099-1105第62页/共93页Kantoff,P.W.etal.JClinOncol;28:1099-11052010Primaryendpointisprogression-freesurvival第63页/共93页Kantoff,P.W.etal.JClinOncol;28:1099-11052010Overallsurvival第64页/共93页Kantoff,P.W.etal.JClinOncol;28:1099-11052010Effectmodifieranalysis第65页/共93页AdverseEventPROSTVAC-VF(n=82)Control(n=40)No.ofPatients%No.ofPatients%Injectionsitereactions

Erythema4858.52255.0

Pain2935.41435.0

Swelling2328.0512.5

Pruritus1720.7410.0

Induration1012.2615.0Generaldisorders

Fatigue3542.7820.0

Pyrexia1518.3615.0

Peripheraledema1113.4410.0

Chills1214.612.5GIdisorders

Constipation911.0615.0

Diarrhea78.5615.0

Nausea1720.725.0Musculoskeletalandconnectivetissuedisorders

Arthralgia1012.21025.0Nervoussystemdisorders

Dizziness1012.237.5第66页/共93页生物免疫治疗小结由于其明显延长总生存，FDA批准sipuleucel-T(Provenge)治疗转移性前列腺癌，ECOG评分、PSA、LDH、Hb水平可预测总生存。II期研究表明，PROSTVAC可明显延长mCRPC的生存，需要进一步III期研究。第67页/共93页目录概况内分泌治疗化疗靶向治疗生物免疫治疗骨转移的治疗间断性雄激素剥夺问题和展望第68页/共93页骨转移的分子机制第69页/共93页uNTx尿NTx（urinaryN-telopeptide，uNTx）作为骨吸收的标志，可预测骨相关事件（skeletal-relatedevents，SRE）的发生Rajpar等研究发现，uNTx是CRPC骨转移患者总生存的独立预后因素，uNTx>20nmol/mmolCr和uNTx<20nmol/mmolCr的患者中位总生存分别为12月和25月。RajparS，etal.ASCO2008,5138a第70页/共93页随机化安慰剂，1次/3周+口服维生素D400IU和钙500mg/天唑来膦酸

4mg，1次/3周

+口服维生素D400IU和钙500mg/天015月

核心分析24月最终分析n=214n=208根据诊断前列腺癌时是否出现远处转移对患者进行分层唑来膦酸

8mg，1次/3周

+口服维生素D400IU和钙500mg/天n=221唑来膦酸用于晚期前列腺癌-039研究第71页/共93页前列腺癌－疗效总结

产生SRE的 产生SRE的

平均骨并发症 多事件分析

患者比例,%

中位时间,天

发病率 危险比唑来膦酸4mg

38 488 0.77 0.640

n=214安慰剂 49 321 1.47 —

n=208P

值

.028 .009 .005 .002

唑来膦酸可以显著减少前列腺癌骨转移患者的骨并发症第72页/共93页前列腺癌－生存分析

0204060801000120240360480600720840960天*生存患者比例，％

中位数,天 P值唑来膦酸4mg 546 .103 安慰剂 469*开始研究药物治疗后的时间.唑来膦酸4mg

214

162

113

56

10

安慰剂 208

148

94

40

5第73页/共93页前列腺癌患者的骨折与生存情况呈负相关OefeleinM,etal.JUrol.2002;168:1005-1007.1.0++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++有骨折史 24 .04无骨折史 171 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200时间,月累积生存患者比例P

值n第74页/共93页ArandomizedphaseIIItrialofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithbonemetastasesfromcastration-resistantprostatecancer

RANKL-mediatedosteoclastactivationresultinginbonedestructionandskeletal-relatedevents(SRE).DenosumabisafullyhumanmonoclonalantibodyagainstRANKL.Methods:Patients(n=1,901)withCRPCandatleast1bonemetastasis,butnopriorIVbisphosphonateuse,receivedeitherSCdenosumab120mgandIVplacebo(n=950),orSCplaceboandIVZA4mg(n=951)adjustedforcreatinineclearanceevery4weeks.Results:Denosumabsignificantlydelayedthetimetofirston-studySREcomparedwithZA,(HR0.82;95%CI:0.71,0.95;p=0.008.)Themediantimetofirston-studySREwas20.7modenosumabvs.17.1moZA,adifferenceof3.6months.Denosumabalsosignificantlydelayedthetimetofirstandsubsequenton-studySRE(multipleeventanalysis)(HR0.82;95%CI:0.71,0.94;p=0.004).GreatersuppressionoftheboneturnovermarkersuNTxandBSAPoccurredindenosumabpatientscomparedwithZA(p<0.0001forboth).Overall,adverseevent(AE)rates(97%each)andseriousAEs(63%denosumab,60%ZA)weresimilar,irrespectiveofpotentialrelationshiptostudydrugs.Conclusions:DenosumabdemonstratedsuperiorityoverZAindelayingorpreventingSREsinpatientswithbonemetastasesfromCRPC.JClinOncol28:18s,2010(suppl;abstrLBA4507)第75页/共93页VertebralFractureandOSDuringADTforNonmetastaticProstateCancer1.SmithMR,etalNEnglJMed.2009;361:745-755.2.SmithMR,etal.ASCOGU2010.Abstract25.PhaseIIIrandomizeddenosumabtrial[1]Denosumab:monoclonalantibodyagainstRANKLLumbarspineBMDincreasedby5.6%withdenosumabvsdecreaseof1.0%withplacebo(P<.001)at24mos[1]CurrentanalysisassessedassociationbetweenprevalentvertebralfractureandOSinmenreceivingADTfornonmetastaticprostatecancerindenosumabtrial[2]Denosumab60mgSQq6m(n=734)Placebo(n=734)Menage≥70yrs(or<70yrswithlowBMDorhistoryoffracture)undergoingADTfornonmetastaticprostatecancer

(N=1468)第76页/共93页VertebralFractureandOSDuringADTforNonmetastaticProstateCancer329/1468menhad≥1prevalentvertebralfracture(PVF)atbaselineOn-studymortalityhigherwithvswithoutPVFHighermortalitywithPVFpersistedafteradjustingforageandADTdurationSmithMR,etal.ASCOGU2010.Abstract25.On-StudyMortality,%PVFNoPVFUnadjustedHRPValueAdjusted*HRPValueAllpatients7.0621.55.070Placeboarm4.0192.13.021Denosumabarm9.811.08.84*AdjustedforageandADTduration.第77页/共93页Alpharadin(Radium-223):PhaseI/IIStudyAlpharadin(radium-223)First-in-classbone-seekingradioactivealpha-pharmaceuticalTargetsosteoblastic/scleroticmetastaticsitesCurrentanalysisincluded292ptswithCRPCandbonemetastaseswhoweretreatedwithalpharadininphaseI/IIstudies2open-labelphaseItrials:n=373double-blindphaseIItrials:n=255Doses:5-250kBq/kgNilssonS,etal.ASCOGU2010.Abstract106.第78页/共93页Alpharadin(Radium-223):PhaseI/IIResultsOverallgrade3/4hematologict