流行病学课件：06临床疗效与疾病预后研究

临床疗效和疾病预后研究

横断面研究 比例死亡比研究描述性研究观察性研究生态学研究 病例对照研究分析性研究队列研究流行病学 临床试验研究实验性研究现场试验社区干预试验类试验理论流行病学理论性研究流行病学方法学研究流行病学实验主要类型

第一节临床疗效研究第二节疾病预后研究一、临床疗效研究的重要性正反两方面的经验和教训；随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识；临床治疗本身的复杂性：许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用避免下结论时的主观性。二、临床疗效研究的特点研究评价的内容药物手术预防措施治疗方案（如肿瘤化疗)特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用)二、临床疗效研究的特点(1)具有实验性研究的特性：四大原则设立对照随机分组盲法评定重复二、临床疗效研究的特点(2)具有明确的目的治愈或根治预防复发或防止并发症发生缓解症状、维持功能和提高生活质量二、临床疗效研究的特点(3)研究对象具有特殊性病人

二、临床疗效研究的特点(4)要考虑医学伦理学问题赫尔辛基宣言中指出：“凡涉及到人的生物医学试验，必须遵循科学的原则。应建立在足够的实验室和动物试验及科学文献认识的基础之上。”二、临床疗效研究的特点(5)要科学评价临床疗效真实性重复性实用性三、临床疗效研究的方法随机对照试验非随机对照试验三、临床疗效研究的方法随机化临床试验,randomizedclinictrial随机化对照试验,randomizedcontrolledtrialRCT（一）随机对照试验RCT概念RCT是将研究人群随机分为试验与对照两组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。研究对象疗效评定无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验组无效有效随机分组试验组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果结果指标测定RCT基本特点研究方向是前瞻性的；它是实验法而非观察法；研究对象必须是一个总体人群的随机样本，并在分组时采取严格的随机分配原则；必须设立对照组；必须对实验组施加由研究者所控制的干预措施；使用盲法观察结果。RCT实验步骤制订实验计划确定研究人群样本含量的估计设立严格的对照随机分组盲法的应用资料的收集与分析RCT实验步骤（1）实验计划的内容：明确实验的目的；明确实验对象的具体要求和来源；明确规定研究因素和观察指标；确定观察时间及资料收集方法；说明要采用的统计分析方法。RCT实验步骤（2）确定研究人群，选择原则：选择对干预措施可能有效的人群；选择预期发病率较高的人群；选择干预措施对其无害的人群；选择高依从性的人群；选择能将试验坚持到底的人群。RCT实验步骤（3）样本含量的估计－－决定因素某种指标在人群中发生的频率P；实验组和对照组要比较的数值差异的大小d；检验的显著水平α（第一类错误）和检验效力1-β；单侧检验还是双测检验。RCT实验步骤（3）样本含量的估计－－计算公式计数资料计量资料RCT实验步骤（4）设立对照－－目的消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论；通过对照组可取得研究指标的数据差异，即为研究的实验组提供一个可资比较的基础；有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发症。RCT实验步骤（4）设立对照－－方式设立对照安慰剂对照互相对照阳性对照交叉对照自身对照空白对照非均衡性对照历史对照安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于目前尚无有效药物治疗的疾病适用于较轻病情对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药＋常规治疗）与（安慰剂＋常规治疗）阳性对照又称“标准对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较；旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。

交叉对照两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施；消除顺序对疗效可能产生的影响；随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施；两阶段之间应有一个洗脱期。自身对照同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。自身对照优点可比性较好：每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异。适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等；研究对象的人数可减少一半。自身对照缺点应用病种范围受限；需要有一个洗脱期；每一病例的研究期延长一倍：不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制中途退出治疗者结果不能分析。空白对照对照组不给予任何处理；试验是非盲的，除某种特殊情况外，一般不宜采用。

历史对照对一组新入院的病人用新方法干预治疗，其观察结果与传统方法的结果（可来自文献或即往的研究结果）、或医院的历史记录相比较；缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。随机分组－－原则所有对象都有相等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识的客观原因所影响。随机分组－－方法简单随机化区组随机化分层随机化

RCT实验步骤（5）简单随机化研究对象直接进行随机化分组；实施过程中不作任何限制或调整；随机数字表、抽签或掷硬币等；缺点：如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机分组（simplerandomization）区组随机化事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等；在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半

。

区组随机分组（blockrandomization）根据受试者某个特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。

例如：将２４名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为：（1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式：（2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。

①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲⑥－－乙甲甲乙分层随机化根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡，从而识别出治疗的真实作用。

分层随机分组（stratifiedrandomization）例如：根据实验研究要求，将年龄分成3层，即0～4岁、5～9岁、10～14岁；性别分成2层，即男性、女性；种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。共计分成18层，每层研究对象随机分成4组，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。RCT试验步骤（6）盲法的分类单盲法双盲法三盲法

盲法分类的依据研究对象医师/观察者资料整理分析者实验设计者盲法（blinding或masking）是指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况。

博君一笑：双盲实验单盲RCT研究对象（病人）被盲；优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。注意事项

疗效考核尽可能采用客观指标。单盲(singleblind)双盲RCT研究对象和医师被盲；优点减少观察性偏倚。缺点设计复杂，执行较困难。注意事项试验药的制剂应防止破密；保证研究对象的安全；不适用于危重病人。双盲(doubleblind)三盲RCT研究对象、医师和资料整理分析者被盲；优点减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。缺点减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。三盲(tripleblind)非盲(开放)临床试验研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容;多用于外科手术、评定某些生活方式的改变缺点容易产生观察性偏倚；分配在对照组的患者依从性不佳。开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉副作用检验结果对药物进行化验RCT试验步骤（7）

资料的收集与分析资料的收集设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的分析仔细核对资料；确定评价指标；确定分析方法。主要评价指标评价指标的选取原则：观察指标应具有相对高的特异性；效果指标既能定性又能定量；测量方法有较高的真实性和可靠性；易于观察和测量，且易于为受试者接受。主要评价指标（有效例数包括治愈人数和好转人数）

主要评价指标确定分析方法计量资料

t检验F（方差）分析U检验计数资料卡方检验R（Ridit）检验U检验Log-Rank卡方检验（时序检验）RCT的偏倚及其控制选择性偏倚控制－－严格掌握研究对象的入选标准，并使用随机法

测量偏倚控制－－仪器和试剂的标准化和操作的规范化。

RCT的偏倚及其控制干扰和沾染干扰是指实验组或对照组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象。沾染是指对照组的患者额外的接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。控制－－使用盲法，并严格掌握药物的使用和治疗方案。RCT的偏倚及其控制依从性临床依从性是指患者执行医疗措施的程度。RCT的不依从性有三种表现：换组进入退出RCT的偏倚及其控制实验设计阶段提高依从性的措施：尽可能缩短研究持续的时间；在水平较高的医院开展研究；选择居住地离医院近的病人。实验实施阶段提高依从性的措施：充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性；与研究对象保持密切联系，联络感情争取合作；在随访时尽量给病人方便；多提醒研究对象按时服药或定期检查；与病人的家属搞好关系。依从性（二）非随机对照实验又称“类实验”；有对照组但没有随机分配的实验；没有对照组的实验；所得研究结果不如RCT的结果可靠。第二节疾病预后研究预后（prognosis）:是指疾病发生后的结局。疾病死亡存活预后治愈残疾缓解慢性化并发症恶化医疗干预疾病预后示意图疾病预后研究所谓疾病预后研究就是关于对疾病各种结局发生的概率及其影响因素进行的研究。研究意义：克服凭临床经验判断预后的局限性；了解疾病自然史、病程和疾病的危害程度，帮助临床大夫做出治疗决策；研究影响疾病预后的各种因素，有助于改善并干预疾病的结局；评价疾病的防治效果，从而促进治疗水平的提高。

一、疾病的自然史定义疾病自然史是指在没有任何干预的情况下，疾病自然发生和演变的过程。分期生物学发病期亚临床期临床期结局

一、疾病的自然史分期生物学发病期：很难用一般临床检查手段发现亚临床期患者没有明显或仅有轻微的的症状临床期临床上出现了症状、体征和实验室检查的异常，易做出诊断，并给予治疗结局痊愈、伤残或死亡

二、影响预后的因素(1)患者的机体状况患者机体状况，如年龄、性别、营养、体质强弱、免疫功能、心理状态等，均对疾病的预后产生一定的影响。疾病本身的特点不同的疾病具有不同的特点，也有着不同的预后。

患者病情同种疾病，病情有轻重之分。病情不同，预后也各异。二、影响预后的因素(2)医疗干预效果医疗条件的优劣，直接影响医疗干预的质量。医院内感染社会、家庭因素社会经济发展水平，医疗卫生条件，社会保障体系，家庭关系等都会影响疾病的预后。三、疾病预后研究设计方案研究目的一是对疾病的预后状况进行客观描述；一是对影响预后的因素进行研究。

三、疾病预后研究设计方案设计方案研究对象的选择常用的评价指标常用的研究方法方案（1）研究对象的选择真实性所选择的研究对象确实都是符合入选标准的患者。代表性所选择的研究对象作为样本能够反映其所代表的总体情况，以避免选择偏倚。均衡性一般应设立对照组。

足够的样本量方案（2）常用的评价指标病死率治愈率缓解率复发率功能丧失率生存率方案（2）常用的评价指标使用时的注意事项随访的期限；明确记录终止随访的原因；明确各指标计算的起点；率的比较：两个率或多个率进行比较时，必须在同质的情况下进行。方案（3）常用的研究方法根据需要和条件选择研究方法病例对照研究方法队列研究方法根据需要和条件选择资料分析方法单因素分析方法多因素分析方法多元线性回归Logistic回归Cox模型四、生存分析了解在观察期内不同时间患者的变化情况；了解疾病的最终结局。（一）生存分析适用范围临床远期疗效的评价：如肿瘤治疗（手术、放化疗）后生存期；器官移植后生存时间；死亡率较高的慢性病（心肌梗死、脑卒中等）医疗干预后的生存时间等。人群卫生保健措施的效果评价：如健康教育的效果；对疾病危险因素采取预防干预措施的效果等。（二）生存分析的步骤规定随访时间规定随访的方式和减少失访的措施收集资料随访前要制定统一的调查表资料分析随访资料收集后，运用统计学方法计算病后不同时间患者的生存率，以判断疾病的预后，此即生存率分析。生存率分析用生存率分析的方法来描述疾病的预后，可以知道随访过程中各时刻病人死亡或生存的可能性，这就提供了更多的预后信息。以随访时间为横座标，以生存例数/生存率为纵座标作图，即可获得生存曲线。生存率分析图100例恶性肿瘤患者术后生存曲线

生存率分析直接计算法也称粗生存率(crudesurvivalrate)法，因其计算简单而被广泛应用。如样本量大，抽样误差较小，可获得较满意的结论；如样本量较小，抽样误差较大时，可出现后一年生存率高于前一年的不符客观实际情况的现象，应加以注意。间接计算法也称寿命表法，此法是应用定群寿命表法的基本原理，应用范围较广。五、预后研究中常见的偏倚及其控制(一）预后研究中常见的偏倚

失访偏倚迁移性偏倚零时刻不当偏倚集合偏倚存活队列偏倚测量偏倚

失访偏倚（withdrawbias）在研究过程中，由于观察时间较长，