医学微生物学-第五章 细菌的耐药性

第五章细菌的耐药性11.抗菌药物

指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的药物。2.抗生素

抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。抗菌药物的概念2一、抗菌药物的种类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类：1.β-内酰胺类：化学结构中含β-内酰胺环结构。第一节抗菌药物的种类及其作用机制3青霉素类：青霉素G、甲氧西林等。头孢菌素类：头孢唑啉等。头霉素：如头孢西丁。单环β-内酰胺类：如氨曲南。碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。β-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活。4PenicilinVAmpicilinCarbenicilinCefepimeCefoxitinErtapenem52.大环内酯类

红霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类链霉素、庆大霉素4.四环素类四环素、强力霉素等。5.氯霉素类包括氯霉素、甲砜霉素。66.化学合成的抗菌药物磺胺类：磺胺嘧啶、复方新诺明等。喹诺酮类：包括氟哌酸、环丙沙星等。7.其他抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。7（二）按生物来源分类1.细菌如多粘菌素和杆菌肽。2.真菌如青霉素及头孢菌素，现在多用其半合成产物。3.放线菌是生产抗生素的主要来源。链霉菌和小单孢菌产生的最多，如链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。8抗菌药物的主要作用靶点喹诺酮类林可霉素类氨基糖苷类酮康唑环丝氨酸利福平红霉素制霉菌素杆菌肽甲氧苄胺嘧啶四环素类两性霉素B万古霉素磺胺药氯霉素多粘菌素类β-内酰胺类核酸合成细胞蛋白合成细胞膜通透性细胞壁三、抗菌药物的作用机制910第二节细菌的耐药机制一、细菌耐药性的概念二、细菌耐药性的遗传机制三、细菌耐药性的生化机制四、细菌耐药性的防治原则11细菌耐药性（drugresistance）

亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。耐药性的程度

用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。12

遗传学分类：固有耐药性和获得耐药性。

(一)固有耐药（intrinsicresistance）对某些抗菌药物的天然不敏感，亦称天然耐药性细菌；耐药基因来自亲代，由染色体基因决定，有种属特异性。如：G-杆菌多耐万古霉素；肠球菌耐头孢菌素等；二、细菌耐药性的遗传机制13由基因改变导致；耐药基因来源于基因突变或获得新基因；途径：接合、转导或转化；可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因；由敏感耐药——获得耐药性与固有耐药性的重要区别。（二）获得耐药（acquiredresistance）14大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影响获得耐药性发生率有三个因素： 药物使用的剂量； 细菌耐药的自发突变率； 耐药基因的转移状况；15

(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。

(2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）

获得耐药性基因突变类型16接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌。转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介， 介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、链球菌获得耐药。转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA， 并掺入到细菌染色体中。17R质粒的转移：在临床上占有非常重要的地位；多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力；耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。18转座子介导的耐药性：可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加。整合子（integron）与多重耐药：可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。19（三）多重耐药性多重耐药性：同一微生物对三类或以上的抗生素耐药。交叉耐药性；泛耐药：指对除黏菌素外的所有临床上可获得的抗生素菌耐药。20三、细菌耐药性的生化机制钝化酶的产生药物作用靶位的改变抗菌药物的渗透障碍主动外排机制细菌自身代谢状态改变等生物被膜21（一）钝化酶的产生

具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶。22

①

-内酰胺酶：特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类；头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。

在G－杆菌中主要有两种：超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）和AmpCβ-内酰胺酶。重要的钝化酶：23

②

氨基糖苷类钝化酶：由质粒编码;

羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化修饰；

改变药物的分子结构；③

氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码；

使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。24导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。（二）药物作用靶位的结构改变

——抗菌药不易与细菌结合25（三）抗菌药物的渗透障碍——药物不易进入菌体内

细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。

26（四）主动外排机制——药物被泵出菌体外

已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。27CellwallDNA/RNAFolateCellmembraneProteinsynthesisEffluxpumpInactivateenzymeTargetmodification28s29（五）生物被膜（biofilm，BF） 细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物。参与耐药的机制：

1.物理屏障作用；

2.BF内细菌处于低代谢水平，对抗生素敏感性下降；

3.BF内部堆积相对较高浓度的抗生素钝化酶；30

1.改变代谢途径如呈休眠状态的细菌或细菌营养缺陷菌均可出现对多种抗生素耐药。2.产生拮抗剂细菌也可以通过增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。（六）其他311.合理使用抗菌药物①制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药。②病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考。③用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。④严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。四、细菌耐药性的防治原则32

2.严格执行消毒隔离制度

对耐药菌感染的患者应予隔离，防止耐药菌的交叉感染。医务人员应定期检查带菌情况，以免传播医院内感染。33①加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，及时提为临床供信息。②必须规定抗菌药物凭处方供应。③农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。④细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。3.加强药政管理

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根据细菌耐药性的机制及其与抗菌药物结构的关系，改造化学结构，使其具有耐酶特性或易于透入菌体。寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药物；同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。

4.研发新