医用高分子材料的稳定与降解

关于医用高分子材料的稳定与降解第一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日ApplicationsofBiodegradablePolymers

第二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日“人耳”老鼠国家“973”计划首席科学家、上海组织工程与开发中心主任曹谊林教授方法是将裸鼠的背上割开一个口子，然后将已经培养好的“耳朵”植入后缝合。“耳朵”是在此之前一周开始制备的。先用一种高分子化学材料——聚羟基乙酸作成“人耳”的模型支架，然后让细胞在这个支架上繁殖生长。支架最后会自己降解消失，“耳朵”便与老鼠浑然成为一体。第三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日什么是生物医用材料

生物医用材料是一类用于诊断、治疗或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是材料科学技术中的一个正在发展的新领域，不仅技术含量和经济价值高，而且与患者生命和健康密切相关。近10多年以来，生物医用材料及制品的市场一直保持20％左右的增长率。生物医用材料可分为医用金属材料、医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类第四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日意义和目的生物医学材料应用广泛，仅高分子材料，全世界在医学上应用的就有90多个品种、1800余种制品，西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以10％～20％的速度增长。随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破，生物材料的应用将更加广泛。生物材料市场发展势头迅猛，其发展态势已可以与信息、汽车产业在世界经济中的地位相比。

第五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日2000年全球医疗器械市场己达1650亿美元，其中生物医学材料及制品约占40％～50％。组织工程支架材料、药物缓释材料、心血管系统修复材料、血液净化材料、外科修复和矫形装置等都是高速增长的领域。生物材料前沿研究不断取得进展，将开拓更为广阔的市场空间，并为常规材料的改整和创新提供导向。预计在今后15～20年间，生物医学材料产业可达到相当于药物市场份额的规模。第六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者需要大量骨修复材料，2000万心血管病患者每年需要24万套人工心瓣膜，2亿至3亿肝炎患者每年需要30万个人工肝，肾衰患者每年需要12万个肾透析器。在亚洲，肿瘤是死亡的主要原因之一；随着人们生活质量的提高，整形、美容正在兴起；计划生育对生物医学材料市场的需求正在增长。人造皮肤、组织粘合剂、防组织粘连剂等的年增长率达45%左右。我国是生物材料和器械的需求大国第七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.1医用高分子材料体内降解机理希望稳定－－长期植入的材料希望降解－－短期、释放生物活性物质与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关与材料在体内所处的环境有关，包括体液、有机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞等第八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日Thehypothesisconcerningcell/polymerfeedbackcontrolofbiodegradationofbiomedicalpolymerpolymerCellAdhesionCellActivationMediatorSecretionCellRespiratoryBurstPolymersurfacedegradationPolymerdegradationproductsComposition,AdditivesSurfacePropertiesandMorphologyProteinadsorption:CompositionDensityCoverageActivityDensityCoverage第九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日生物学环境定义：指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。生物学环境可分为四个级别：生理环境：受化学和热学条件控制生物生理环境：生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋白、酶）生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近有生命的活跃细胞周围的条件第十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日降解机理水解作用酶解作用细胞免疫机械应力或应变第十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日

MechanismsofHydrolysis(Oneexample,forpolyesters)

Acid-catalyzedhydrolysis:第十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日Base-catalyzedhydrolysis(saponification):

第十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日环境应力开裂第十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日金属离子氧化降解第十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日降解机理总结经过大量研究表明，炎性反应细胞所释放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化剂（O2－，H2O2，OH）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液中的物质（Ca2+,磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在体内所有的材料都有降解的可能。材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料界面上生物学反应的原因。第十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.2生物医用高分子的稳定化添加生物抗氧剂如维生素E结构上设计生物稳定的结构含硅的聚合物含氟的聚合物第十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3可降解的生物医用高分子材料定义：是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。第十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日按在活体内分解的性质分类水解型：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、聚乙醇酸）、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、核酸、聚羟基丁酸等第十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日按天然和人工合成分类天然材料：胶原、壳聚糖、纤维素、蛋白质、天然珊瑚合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等第二十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.1天然的可降解聚合物材料第二十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日

胶原优点无抗原性生物相容性好可参与组织愈合过程缺点降解快机械强度小第二十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日应用烧伤创伤敷料骨移植替代材料组织再生诱导物交联方法物理交联化学交联第二十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日纤维蛋白一类主要的不溶于水的蛋白质，通常都含有呈现相同二级结构的多肽链,多存在于血液中，当我们为了不让新鲜的猪血凝固，而搅拌猪血，就是破坏了纤维蛋白。许多纤维蛋白结合紧密，并为单个细胞或整个生物体提供机械强度，起着保护或结构上的作用。第二十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日纤维蛋白纤维蛋白使最早使用的医学材料之一纤维蛋白本身作为天然细胞外介质成分，有较好介导细胞间信号传导及相互作用的性能。应用：软骨组织工程第二十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日甲壳素及其衍生物甲壳素(chitin)亦称甲壳质,化学名称为聚β(1,4)-2-乙酚氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖,广泛存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌细胞壁中,是自然界中产量仅次于纤维素的天然多糖，是一种低等动植物的组成部分，是少见的带正电荷的聚合物。自然界每年合成的甲壳素估计有数十亿吨之多。第二十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日特点无毒性、无刺激性生物相容性生物可降解性应用人工皮肤骨修复材料手术缝线抗凝血材料肾用膜第二十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.2人工合成的可降解聚合物材料第二十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日Biodegradablesolidsmayhavedifferingmodesofdegradation:

第二十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日ScanningelectronmicrographsofPLAandPLGApolymersamplesundergoingbulkorsurfaceerosionbyalteringdegradationconditions第三十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.2.1聚原酸酯(Polyorthoesters,POE)POE是通过多元酸或多元原酸酯与多元醇类经无水条件下缩合形成原酸酯键而制成。疏水型聚合物不溶于水，溶于THF等有机溶剂降解产物无毒、无副作用降解为“表面融蚀”（surfaceerosion）第三十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日POE的水解机理第三十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日按主链结构的不同POE分三类二元醇与原酸酯和原碳酸酯经酯交换反应合成的POE其中R1是一个多价烃基,R2和R3也是烃基,但其中至少有一个与图中的碳原子通过一个氧原子连接。第三十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日这类POE的水解反应其降解产物中有结构为H-O-C(R2R3)-O-H的有机酸,这种酸性能催化酯键的水解,因此这类POE有能够自催化降解的功能。第三十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日此类POE的特点在加工过程中,因为这类POE是固体,所以可通过熔融挤出成形,制成片状,棒状或纤维状,或压制成形,还可以用溶剂挥发法成膜。在其临床应用中,可将其制成膜状,包载消炎药物和止血药物,贴在创口上,促进创口的愈合;制成小片,植入眼腔内,释放药物治疗眼疾;还可以制成骨钉等短期体内植入物。第三十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日2.双烯酮与多元醇反应制备的POE双烯酮与多元醇制备POE的聚合反应第三十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日赋形剂酸赋形剂－－加速POE水解衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有机酸碱赋形剂－－减缓POE水解常用NaOH第三十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日这类POE的特点在聚合过程中,若混入三元醇,则会形成支链或交联的网状结构,这种交联POE的降解也是发生在酯键处,但由于交联作用,不能马上分解为可溶于水的小分子,融蚀作用不明显,而且由于降解引起了基材结构的缺陷,药物分子可通过这些缺陷溶于水中,这种药物控释机理由原来的以降解控制为主变为以扩散控制为主。第三十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日3.

由烷基原酸酯与三元醇聚合成的POE所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯,三乙基原乙酸酯。三元醇：直链的1,2,6-己三醇和环状的1,1,4-环己三甲醇等。第三十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日这种POE的优点固体药物能与和聚合物直接通过机械方法混合均匀,不用加热,也无需溶剂协助,操作简便。可以用较粗的针式注射器注入体内。第四十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.2.2聚酸酐（polyanlydrides）20世纪80年代，MIT的Langer注意到酸酐易于水解的特性，成功将聚酸酐用于药物控释领域，开创了聚酸酐研究的新纪元。1996年，FDA批准聚酸酐应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。第四十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日合成方法高真空熔融缩聚法－－普遍采用光气或双光气法－－基本不采用酰氯－羧酸酰化法－－分子量小，机械强度差，无实用性开环聚合法－－转化率、分子量有待提高第四十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日聚酸酐的降解第四十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日优异性能表面融蚀特性－－生物可降解材料使药物接近零级释放的重要条件降解速度和药物释放速度可调无突释效应，保证了释药体系的安全性良好的生物相容性，细胞毒性小，无致炎、致热、致突变、致畸等严重病变组成的药物控释体系具有很好的稳定性第四十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日在临床医疗上的应用脑胶质瘤等恶性实体瘤骨髓炎胰岛素依赖性糖尿病局部给药，药剂量小，毒副作用小，持续给药时间长第四十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.2.3聚氨基酸（Polyamineacid）降解产物为人体必须的氨基酸,生物相容性较好氨基酸本身具有多个活性基团点位,不论是均聚或共聚,它都保留着某些活性基团,这些基团为材料的功能化具备了条件。第四十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日聚氨基酸材料的功能性对聚氨基酸材料的研制中,一方面要寻找氨基酸最佳母体结构配比,另一方面则可对已合成的材料进行功能化。在合成过程中可通过对材料开环或键入功能性基团使所制备的材料具有智能性。一般而言,在药物接入率相同的情况下,侧链基越长,释放越快;由于空间位阻的影响,药物本身的结构也有影响,结构复杂的药物易与长侧链的母体材料结合。第四十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日聚氨基酸的降解通过酰胺键的酶解来实现不同个体之间酶活性的差异很大，很难重现和控制它在体内的降解速度第四十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日假－聚氨基酸原因：酰胺键在聚合物主链中反复出现，影响了它的机械性能。定义：天然氨基酸通过非酰胺键结合在一起的聚合物。特点：经过主链结构调整的“假－聚氨基酸”与天然氨基酸相比，机械性能得到改善。第四十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日应用手术缝合线材料人工皮肤药物控释体系第五十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.2.4聚己内酯（polycaprolactonePCL)

结构：由单体ε－己内酯在阳离子、自由基及混合型催化剂作用下开环聚合而成。第五十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日2.降解酯键的水解，水解中间产物末端的羧基基团对PCL的降解起催化作用－－分子量不断下降，不发生形变和失重体内酶对PCL片段的进一步降解起主要作用－－分子量降低到一定数值后，材料开始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收、排泄第五十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日PCL的降解第五十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日3.性质ε-己内酯单体和PCL无毒性，生物相容性好PCL的降解速度慢，且多种治疗型药物在PCL中具有良好的通透性。可降解性原料易得第五十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.3.2.5聚乳酸（PLA)与聚乙交酯（PGA)聚乳酸(PLA)聚乳酸(PLA)又称聚丙交酯,是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。ＰＬＡ的原材料(淀粉和纤维素)是不会增加大气中二氧化碳的农产品。ＰＬＡ的最终降解产物是H2O和CO2，中间产物乳酸也是体内正常得糖代谢产物。第五十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日1.PLA的合成直接法该法生产出的聚乳酸的相对分子量小于4000,强度低,所以实用性不强。第五十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日间接法首先将ＤＬ-乳酸用ＺｎＯ粉末为催化剂减压缩合形成丙交酯将合成的丙交酯在高温下以ＺｎＯ为催化剂真空聚合生成聚乳酸。此法合成的ＰＬＡ分子量高达7.3×104第五十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日2.PLA在生物医学领域的应用药物控释体系骨科固定及组织修复材料眼科植入材料外科手术缝合线第五十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日聚乙交酯（PGA）聚乙交酯（PGA）又称聚乙醇酸或聚羟基乙酸。它是一种可以被人体吸收的合成聚酯类材料,也是第一种用作可吸收手术缝合线的聚合物。生物可吸收周期为60ｄ。聚乙交酯的降解速度不仅与聚合物的分子量、结晶度、熔点有关,更重要的是受试样几何形状及外界环境影响。第五十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日聚乙交酯（PGA）在现有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速度较快,尤其是短时间内强度衰减快。聚乙交酯无毒性,有良好的生物相容性和再吸收性。然而它的熔点高,熔融纺丝有一定困难,而且它的纤维柔性较差,不易弯曲,编织不便,且纤维机械强度不高,难于制成复杂的形状如螺钉等,所以可以通过与其他材料共聚来改善其性能。第六十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日共聚物及其特点聚乳酸－氨基酸衍生物共聚物氨基酸链段的引入,可以调节聚乳酸材料的降解性能;氨基酸链段带有反应性的官能团侧基,如-ＮＨ2,-ＣＯＯＨ等,可以用来固定具有生物活性的分子,如蛋白质,糖类,多肽等,可改善材料与细胞之间的相互作用。聚乳酸-赖氨酸共聚物(ＰＬＡＬ)是聚乳酸-氨基酸共聚物中研究最多的一类。第六十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日共聚物及其特点聚乳酸－聚氧乙烯共聚物亲水性的ＰＥＯ段可以改善ＰＬＡ的疏水性能,调节其降解速率。材料表面的ＰＥＯ可以阻止非特异性蛋白的吸附,利用ＰＥＯ链端头的官能基团固定生物活性分子,还可以改善细胞/材料界面,促进细胞在材料表面的粘附、铺展、分化等。ＰＬＡ-ＰＥＯ共聚物不适于作为骨修复、牙修补等高机械强度要求的材料,但可用于药物控制释放体系的载体材料,通过控制释放药物、细胞生长因子诱导组织的重建。ＰＬＡ-ＰＥＯ作为一些半衰期短,稳定性差,易降解及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀基材,有效拓宽了给药途径,减少给药次数和给药量,提高了药物的生物利用度,最大程度减少了药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。第六十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日ExampleStructures,Properties,andApplications:

第六十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第六十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第六十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.4生物降解材料在医学上的应用

第六十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.4.1缓释药物smallmoleculespeptidesproteinsDNA(genetherapy)第六十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日药物释放模型第六十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第六十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日生物降解性是药物载体或基因载体的重要特征之一，通过降解，载体与药物／基因片段定向进入靶细胞之后，表层的载体被生物降解，芯部的药物释放出来发挥疗效，避免了药物在其他组织中释放。可降解性高分子纳米药物和基因载体已成为目前恶性肿瘤诊断与治疗研究中主流，研究和发明中超过60％的药物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作为载体，如聚丙交酯（PLA）、聚已交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）、PMMA、聚苯乙烯（PS）、纤维素、纤维素－聚乙烯、聚羟基丙酸酯、明胶以及它们之间的共聚物。这类材料最突出的特点是生物降解性和生物相容性。通过成分控制和结构设计，生物降解的速率可以控制，部分聚丙交酯、聚已交酯、聚己内酯、明胶及它们共聚物可降解成细胞正常代谢物质——水和二氧化碳。第七十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日药物缓释凝胶第七十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日肿瘤靶向药物第七十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日药物胶囊结构第七十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日缓释药物的发展方向CarrierstoAssistMembranePermeability

-TissuefriendlyBiocompatible-BioerodibleInjectablePolymers-EmbracingthediversepropertiesofnewandemergingdrugsStimuli-SensitivePolymer

-

RespondingtopH,temperature,andelectrochemicalstimuliaswellastomore

subtlespecificbiochemicaltriggersKinetic-andEquilibrium-ModulatedPolymersPlatformsforTissueEngineering第七十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.4.2在组织工程中的应用组织工程学是应用生物学和工程学的原理，研制和开发能够修复和改善损伤或缺失组织功能的人造组织或器官的一门新兴学科。组织工程的提出和建立只有10年时间，却得到了迅猛的发展：软骨、骨、肌健等组织再造的成功，已展示了其广阔的发展前景；血管、气管等复合组织的再生，标志着组织工程已由单一组织再造向复合组织预制迈出了重大一步，而在胰腺、肝脏等组织再生研究中取得的突破性进展，更向人们展示了人类有能力再生具有复杂组织结构和生理功能的器官。随着组织工程研究的不断深入和发展，它必将给生命科学带来革命性变化。第七十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日组织工程学定义应用工程学和生命科学的原理和方法来了解正常的和病理的哺乳类组织的结构-功能的关系，并研制活的生物组织代用品，用于修复、维持、改善人体组织的功能。第七十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日组织工程学精髓为了恢复或代替组织和器官的功能而研制可移植部件或装置时，除了用细胞外基质之外，还要用活细胞，因此，材料科学和细胞生物学、细胞工程学占据非常重要的地位第七十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日组织工程学的三大要素（一）细胞载体材料分离的细胞自身不可能形成组织，它们需要生长的临时支架材料，这种三维支架常常模拟其自然对应物---体内的细胞外基质，它们既起物理支架的作用，又是实质细胞载体外培养和后期植入的粘附物质第七十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日组织工程学的三大要素（二）细胞的分离和培养从供体组织的健康部位收集个体细胞，分离后，再移植到患者所需要的部位。第七十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日组织工程学的三大要素（三）细胞生长因子在组织器官的再造中，各类组织诱导因子、生长因子和血管形成刺激因子将有利于组织的形成，但它不能直接植入体内。第八十页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第八十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期日Tissueengineering:fabricationofbiodegradablescaffold,harvestofspecificcellpopulations,seedingofcellsonthescaffold,tissuecultureinabioreactor,surgicaltransplantation,assimilation/remodeling.Schematicrepresentationoftissueengineering(J.L.Marleretal.,Adv.Drug.Deliv.Rev.,1998,33,165).第八十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期日组织工程器官

肝脏liver,尿道组织urologicaltissue,皮肤skin,软骨cartilage,骨bone,心血管组织cardiovasculartissues.第八十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第八十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期日Schematiccomparisonofinvitroandinvivotissueengineeringapproaches第八十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第八十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第八十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期日第八十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期日8.4.3外科修复和矫形装置骨夹板韧带和肌键损失的修复牙周诱导再生和牙槽骨再生颞颌关节盘的修复/置换血管支架第八十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期日神经诱导修复基于生物可吸收性高分子可在体内自行降解和被吸收的特性，因此用之于进行神经诱导修复手术后，可以不必再行二次手术将其取出，是理想的神经诱导修复材料。近年来国际上已开始了用各种生物可吸收性材料进行神经修复的研究，例如用乙交酯共聚物、用改性的骨胶原和