从现象到本质探源络活喜与非洛地平的不同

从现象到本质

——探源络活喜与非洛地平的不同SLD_NOR_141219_4423

小互动下面这两种临床上推荐一日一次给药的长效CCB临床疗效一样吗？药物分子长效平片缓释制剂答案：不一样！SLD_NOR_141219_4423

络活喜与非洛地平缓释片在临床获益方面的区别SLD_NOR_141219_4423

现象一：并不是所有CCB都符合

降压即带来冠心病获益的规律CCB与对照药物收缩压差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50降压未带来相应获益区冠心病的相对风险比非洛地平研究Hypertension2005;46;386-392SLD_NOR_141219_4423

PREVENT研究显示：络活喜显著降低经血管造影证实的冠心病患者心血管事件操作风险Circulation.2000;102:1503-1510

RR(95%CI)氨氯地平更好安慰剂更好不稳定心绞痛/充血性心力衰竭

冠脉重建术主要心血管事件及操作01.02.00.65(0.47-0.91)

0.57(0.41-0.81)

0.69(0.52-0.92)P=0.001P=0.01P=0.01

P值多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，时程36个月，纳入825例经血管造影证实的的冠心病患者，随机分入氨氯地平组（n=417，起始剂量5mg/天，如耐受2周后增至10mg/天）和安慰剂组（n=408）全因死亡0.74(0.26-2.12)P=0.57主要心血管事件**包括:致死性/非致死性心肌梗死、致死性/非致死性卒中、其它致死性血管事件0.82(0.47-1.42)P=0.47SLD_NOR_141219_4423

CAMELOT研究显示：络活喜显著降低冠心病患者总心血管事件风险主要终点：心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建术,因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病累积不良事件比率月0612182400.250.200.150.100.5安慰剂依那普利络活喜JAMA.2004;292:2217-2226;络活喜中文说明书.随机、双盲、多中心研究，时程24个月，纳入1991例舒张压<100mmHg的冠心病患者，随机分入氨氯地平10mg组（n=663），依那普利20mg组（n=673）和安慰剂组（n=655）P=0.1019%相比依那普利31%P=0.003相比安慰剂N=1991安慰剂组n=655依那普利组n=673氨氯地平组n=663SLD_NOR_141219_4423

络活喜拥有更多冠心病适应症，降压降低心血管事件风险获批准写入说明书

2009年SFDA批准了络活喜新的适应症：经血管造影证实的冠心病，络活喜成为拥有更多冠心病适应症的CCB

2013年1月美国FDA更新说明书：明确认可络活喜减少心血管事件风险适应症及应用络活喜是一种钙通道阻滞剂，可单独或联合其他抗高血压药物及抗心绞痛药物用于以下治疗：高血压络活喜适用于高血压的治疗，用来降低血压。降低血压可减少致死及非致死性心血管事件风险，主要为卒中和心肌梗死冠状动脉疾病慢性稳定性心绞痛血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异性心绞痛）经血管造影证实的不伴心力衰竭或射血分数<40%的冠状动脉疾病络活喜中文说明书;NorvascUSPI.Jan2013Revised.SLD_NOR_141219_4423

STOP-2研究：与ACEI相比，非洛地平或伊拉地平增加了心梗和心衰风险HanssonL,LindholmL,etal.Lancet1999;354:1751-17562.00.77(0.61-0.96)0.0180.78(0.63-0.97)0.025RR(95%CI)p(

n=2205)依那普利/赖诺普利更好非洛地平/伊拉地平更好(n=2196)0.5心梗充血性心衰非洛地平/伊拉地平组心肌梗死风险较依那普利/赖诺普利组显著增高1.0在6614例70-84岁高血压患者（收缩压≥180mmHg，和/或舒张压≥105mmHg）中进行的前瞻性、随机研究。患者随机分入传统抗高血压药物组（阿替洛尔50mg/d，美托洛尔100mg/d，吲哚洛尔5mg/d，或氢氯噻嗪25mg/d加阿米洛利2.5mg/d，n=2213），或新型抗高血压药物组（依那普利10mg/d或赖诺普利10mg/d，或非洛地平2.5mg/d或伊拉地平2-5mg/d，ACEI组n=2205，钙拮抗剂组n=2196），评估致死性卒中、致死性心肌梗死、及其它致死性心血管疾病。进行意向性治疗分析。房颤糖尿病总死亡主要心血管事件卒中心血管死亡1.04(0.86-1.26)1.02(0.84-1.24)0.670.840.95(0.83-1.08)0.421.03(0.89-1.19)0.710.98(0.74-1.31)1.10(0.90-1.34)0.910.37SLD_NOR_141219_4423

络活喜与非洛地平缓释片说明书对比：

不是所有CCB都拥有更多冠心病适应症络活喜适应症非洛地平缓释片适应症1、高血压本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。2、冠心病（CAD）冠状动脉疾病慢性稳定性心绞痛本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异型心绞痛）本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。经血管造影证实的冠心病经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心衰的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。1．高血压2．心绞痛络活喜中文说明书;波依定中文说明书.SLD_NOR_141219_4423

同样是长效CCB带来的获益却存在差别根本原因是什么SLD_NOR_141219_4423

降压治疗带来的获益主要来自于降压本身降压本身是研究中降压治疗带来获益的主要原因Lancet2003;362:1527–35SLD_NOR_141219_4423

络活喜与非洛地平缓释片在降压疗效方面的区别SLD_NOR_141219_4423

现象二：络活喜较非洛地平更多降低

最后4小时血压707580859095100105110910111213141516171819202122232412345678一天中的时间点舒张压（mmHg）安慰剂活性药氨氯地平非洛地平安慰剂(n=108,第0周)安慰剂(n=108,第0周)清晨时段(最后4小时)该研究为一项随机、多中心试验。入选216名原发性高血压患者(仰卧舒张压95-115mmHg),经过4周安慰剂治疗(洗脱期)后，随机接受氨氯地平(n=108)和非洛地平缓释片(n=108)，进行8周剂量滴定治疗：起始剂量均为5mg/天，若4周后，DBP未达到90mmHg,则剂量增至10mg/天，所有患者继续治疗4周。在安慰剂洗脱期末(第0周)和接受治疗4周及8周时进行动态血压监测，探索不同清除速率药物持续控制血压的时间差异。AJH1998;11:690–696清晨平均ABPM，络活喜较非洛地平多降低舒张压2.8mmHg2.8mmHgP=0.064(n=108,治疗4周)(n=108,治疗4周)络活喜与非洛地平控制24小时血压的比较SLD_NOR_141219_4423

氨氯地平控制清晨血压达标率

高于非洛地平，带来更多心脑获益清晨血压达标率（%）*OR值=1.37注：*OR以CCB联合用药为参考*OR值=1.61*OR值=0.49中华心血管病杂志.2013;41(7)收集2012年3月至4月早晨7:00-10:00之间于北京大学第三医院心内科门诊就诊的高血压患者的血压资料共2187例。根据患者就诊时的实际用药情况将患者分为：从未服药；单一用药[钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂]及联合用药组，比较各组血压达标情况。n=517n=78n=42n=136SLD_NOR_141219_4423

探究络活喜更平稳控制清晨血压、带来更多获益的根本原因SLD_NOR_141219_4423

同样长效CCB，但剂型不同

制剂技术并不能改变吸收入血的药物分子络活喜非洛地平制剂类型平片缓释片药物释放模式在消化道内迅速释放在消化道内缓慢释放吸收入血后药物分子本身是否长效是否吸收、代谢是否受胃肠道因素影响否是√√××√×络活喜®说明书;Plendil

USPI;朱兰,等.现代预防医学2008;35(10):1983-1985;中国药学杂志.2001;36(9):637-640.SLD_NOR_141219_4423

络活喜分子长效平片具有更多优势络活喜非洛地平是否会留下不溶性骨架否是可否研碎服用是否可否用于鼻饲患者是否络活喜®说明书;2.波依定说明书;3.姜凤久,等.解放军保健医学杂志.2006;8(1):46;4.朱福海,等.安徽医药.2009;13(7):835-836;5.朱兰,等.现代预防医学2008;35(10):1983-1985.√√√×××SLD_NOR_141219_4423

络活喜独特分子结构，真正分子长效

平稳控制24h和清晨血压，带来更多获益络活喜的化学结构络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。络活喜与钙通道受体缓慢结合与解离，起效和缓，作用持久络活喜说明书;MolPharmacol.1992;41(2):315-21.SLD_NOR_141219_4423

络活喜半衰期长，降压作用覆盖24小时

而短效药物的药代动力学特性不因制剂技术改变络活喜说明书;波依定说明书;Plendil

USPI.血药浓度达峰时间(h)半衰期(h)生物利用度(%)络活喜6-1235-5064-90非洛地平缓释片2.5-511-16*20*数据来自Plendil美国说明书SLD_NOR_141219_4423

络活喜是唯一被JNC8指南推荐的长效二氢吡啶类CCB络活喜基于证据的降压药物剂量表短效药物尼群地平非二氢吡啶类地尔硫卓JAMA.

2014;311(5):507-20SLD_NOR_141219_4423

络活喜真正分子长效，平稳控制24h和清晨血压，更多心脑获益！SLD_NOR_141219_4423

络活喜®简明处方资料药品信息:商品名：络活喜通用名：苯磺酸氨氯地平片剂型：片剂包装规格：铝塑水泡眼包装，5mg:7片/盒，14片/盒，28片/盒；10mg:30片/盒。聚乙烯瓶包装，10mg：500片/瓶。活性成分：苯磺酸氨氯地平适应症：1.高血压2.冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）用法用量:成人通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5～10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。治疗冠心病的推荐剂量为5～10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。禁忌证:对氨氯地平过敏的病人禁用本品。警告:无。药物相互作用:可能存在相互作用的药物有：辛伐他汀、CYP3A4抑制剂、CYP3A4诱导剂、环孢霉素。药物过量:严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，本品有意过量应用的资料有限。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。由于本品与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。不良反应:患者对本品能很好耐受。副反应主要为头痛、水肿