药品不良反应监测与报告及预防

海豹胎儿海豹胎儿短肢畸形1第七章药品不良反应监测与报告及预防1.掌握药品不良反应的概念、类型。2.掌握药品不良反应监测的方法、上报流程、监测报告的范围。3.熟悉药品不良反应预防。学习目标3目录23药品不良反应监测与报告药品不良反应预防1药品不良反应概述1依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为表１全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————5目录23药品不良反应监测与报告药品不良反应预防1药品不良反应概述1治疗作用不良反应任何药品都是一把双刃剑！一、药品不良反应（ADR)概念《药品不良反应报告和监测管理办法》合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。卡托普利降血压刺激性干咳正确认识药品不良反应ADR≠药品质量问题ADR≠医疗事故或医疗差错ADR≠药物滥用ADR≠超量误用十分罕见：小于0.01％罕见：0.01％～0.1％偶见：0.1％～1％少见：1％～2％常见：2％～10%十分常见：大于10％根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级：10药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。药品质量问题（有毒、有害物质超标等)不合理使用（剂量、疗程、停药突然、特殊人群）给药错误（执行错误）表２药品不良反应和不良事件的主要区别——————————————————————————药品不良事件药品不良反应（ADE）（ADR）——————————————————————————因果关系未必一定有肯定有原因不限定于药品仅限定于药品样本量近期、突发、群体迁延、散发、个体性质假劣药、超适应证、超剂量潜在的、正常的影响极大较小责任有无可预知性可预警可防范——————————————————————————假“亮菌甲素”在中山大学第三医院造成9人死亡“二甘醇”（替代“丙二醇”生产亮菌甲素）这次是通过合法的药物批文、合法的招标程序、合法的进货途径工业溶剂——“二甘醇”人体致死量是0.014-0.017毫克/公斤假“亮菌甲素”液二甘醇含量达325.9毫克/毫升64名病人共使用887支10毫克规格假“亮菌甲素”中山三院感染科邓子德发现8例无尿患者“欣弗”事件2006年，“欣弗”（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）再度掀起轩然大波14人出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状“欣弗”事件：2006年7月24日2006年7月24日青海药监局紧急通知该省停用广西、浙江、黑龙江、山东等出现相似患者8月3日，卫生部紧急通知，要求停用“欣弗”全国共报告病例93例；九个批号。死亡11人卫生部表示欣弗事态比“齐二药”更为严重截至8月5日，在全国回收了大约128万瓶“欣弗”所涉药厂是安徽华源生物药业有限公司“欣弗”事件：8月15日，调查结果安徽华源生物药业有限公司违反规定生产是导致这起不良事件的主要原因安徽华源为了降低欣弗生产成本没有按规定参数生产，进而影响了药品安全检查结果中提到的灭菌温度、灭菌时间、灭菌柜装载量都是厂家降低生产成本的空间安徽华源生产车间主任透露：“可能在消毒方面出了问题，时间缩短了一分钟，或者灭菌过程的热分布不均匀造成的。”青霉素/苯甲醇1984年鉴于为减缓青霉素钾盐肌内注射所致的剧痛，添加苯甲醇作为溶媒以缓解疼痛，但多年后，全国发生注射部位臀大肌萎缩者约有1000万例，无法恢复。与四环素族抗生素导致牙齿黄染一样成为一带人群的标记。苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷×关木通白木通关木通2003年龙胆泻肝丸中的关木通含有马兜铃酸,北京大学第一医院、中日医院收集治疗国内第1例导致肾损伤者，其后陆续有100多例肾损伤患者入院治疗。2003年3月新华网发布“龙胆泻肝丸有导致尿毒症”信息。4月SFDA取消关木通的药用标准，以木通替代；8月又取消广防己、青木香的药用标准。其实最早报道为1964年；1993年比利时发现首例肾损伤，部分妇女服用含广防己的减肥药“苗条丸”后出现肾功衰竭，称为“中草药肾病”，但未引起有关部门的重视。1999年、2000年6月，英美相继停止含马兜铃酸的原料和成品，有70多种中药被列入名单。21制药原料用“地沟油”（焦作健康元公司）2012年8月28日，宁波市中院审理了全国首例特大地沟油案，在长达一年半的时间里，该公司采购地沟油达到1.45亿元，用于生产7-ACA(头孢类抗生素中间体)，产品广泛流向市场。22药品严重不良反应引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长其他意义的重要医学事件23药品不良反应A型B型C型剂量相关包括副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应等包括三致作用剂量不相关性包括变态反应，特异质反应二、不良反应的分类（1）概念：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。（2）成因：药物的选择性低ADR1.副作用可否预知？能否避免？阿托品M受体阻断药腺体分泌↓松弛内脏平滑肌ADR流涎胃肠绞痛用途作用副作用便秘口干（3）特点：①药物的固有作用，可以预知②治疗目的治疗作用副作用ADR1.副作用

70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”颗粒，治疗慢性肝炎，成为畅销药，在短短几年内津村天堂公司成为世界瞩目的制药企业，财富积累走向颠峰，约占汉方药销售总额的25％。在1990～1994年,日本厚生省对小柴胡汤改善肝功能障碍的作用给予认可，并纳入国家药局方，出现百万患者争先应用的盛况！但以后陆续有引起肺炎的报道，自1994年1月至1999年12月,总计报告发生188例间质性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破产，2000年社长津村昭被判处有期徒刑３年。日本小柴胡汤副作用的死亡事件1972年（1）概念：用药剂量过大或时间过长，造成药物在体内蓄积过多时产生的危害性反应。（2）分类急性：中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统等。慢性：造血系统反应、肝肾损害、内分泌系统等。例：安定2.毒性反应患者，男，5岁。20日前开始腹泻，每日4-6次，为稀便带有粘液血性分泌物，无发热、腹痛，无明显里急后重。五日后出现发热，体温39.4℃，在某医院诊断为“急性菌痢”。先后应用了多种抗菌药物：青霉素、克拉霉素、庆大霉素、氨苄西林、头孢唑啉等，症状不见好转反而加剧，持续高热，腹泻频繁，为粘液性血便，故转院。入院后第3日发现大便时解出灰白色膜状物，病理报告为坏死组织及纤维蛋白渗出物，符合伪膜性肠炎。粪便培养报告：有难辨梭状芽胞杆菌生长。诊断为伪膜性肠炎。使用多种抗菌药后病情为何反而加重?为何引起伪膜性肠炎?是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾,如二重感染。3.继发反应仅见于少数过敏体质的病人，反应与剂量无关，不可预知。4.变态反应基因变异或缺陷的少数病人用药后发生与药理作用无关的有害反应。5.特异质反应案例：护士配制后引起猝死7:30配制480万于500ml葡萄糖溶液中8:00交班时未诉不适9:00早餐感胸闷气促,全身不适(患者于1993年以来曾发生该药物过敏2次,用地塞米松10mg静脉推注后好转),疑为该药物过敏9:40返回科室,自请一护士静推地塞米松10mg后,患者突然出现重度呼吸困难、发绀、休克、昏迷,立即给与肾上腺素1mg肌肉注射,氢化可的松200mg静脉注射,吸氧等,患症状无改变9:50患者心慌、呼吸骤停,口鼻涌出大量粉红色泡沫痰,经全力抢救无效死亡青霉素过敏反应发生率为0.7%～10%；过敏性休克发生率为0.004%～0.015%；抢救不及时而死亡达10%。青霉素致过敏反应的原因青霉素及青霉素溶液中的降解产物（青霉噻唑、6-氨基青霉烷酸、青霉烯酸）等可作为半抗原，机体接触后产生抗体，引起过敏反应，严重者可出现过敏性休克。现配现用患者，男，30岁。因急性支气管炎使用头孢曲松钠治疗。在治疗期间，与朋友聚会饮用白酒，席间即出现眼结膜充血、头痛、眩晕、恶心、呕吐、心率加快、四肢无力等症状，送到我所救治。根据病史和临床表现，给予吸氧、大剂量10%葡萄糖液、维生素C静脉滴注，30min后症状减轻并慢慢消失，痊愈出院。分析：

1.该患者出现了什么不良反应？

2.可采取哪些防治措施？双硫仑是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。作用机制——双硫仑在与乙醇联用时可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续分解氧化，导致体内乙醛蓄积而产生一系列反应。双硫仑反应许多抗菌药具有与双硫仑相似的作用，用药后若饮酒，会发生面部潮红、眼结膜充血、视觉模糊、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕，恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心肌梗塞、急性心衰、呼吸困难、急性肝损伤，惊厥及死亡等，查体时可有血压下降、心率加速（可达120次/min）及心电图正常或部分改变（如ST—T改变），即为双硫仑样反应。其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系，老年人、儿童、心脑血管病及对乙醇敏感者更为严重，这种反应一般在用药与饮酒后15-30分钟发生。可引起双硫仑反应的药物1.头孢菌素类药物头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉啶、头孢美唑、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄、头孢克洛等、其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感。可引起双硫仑反应的药物（头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应）2.硝咪唑类药物如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑。3.其他抗菌药如呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素等预防①在诊疗过程中，须仔细询问患者的用药史及过敏史，询问饮酒习惯，同时严格掌握用药适应证，合理选用药物，防止滥用倾向，合理联用配伍，不能同时使用含乙醇的药物。②对使用可引起双硫仑样反应药物的患者，应告知患者在使用上述抗菌药期间及停药后14天内，禁饮酒或进食含乙醇制品（包括饮料、食物、药物），如白酒、黄酒、啤酒、酒芯巧克力、藿香正气水、氢化可的松注射液、用酒精进行皮肤消毒或擦洗降温，尤其老年人、心血管疾病患者更应注意。③一旦出现双硫仑样反应，立即停药和停用乙醇相关制品案例：药物性耳聋目前，我国有残疾人5000万～8000万，其中1/3为听力残疾，其60%～80%与使用过氨基糖苷类抗生素尤其是链霉素、庆大霉素、卡那霉素有关。“千手观音”21位演员中18人因药致聋药物不良反应赔偿案例

某患者，女，2000年3月1日出生，于2001年10月21日因呕吐到某医院就诊，该医院儿科医生诊断为胃炎，肌注庆大霉素4万u×6，每次一支，一日2次并其他药物。肌注了该医院医生开出的药物后，出现走路不稳，烦躁不安，不会发音等症状，待肌注完医院开出的药物后，该患者的听力下降。后于同年11月26日到解放军总医院就诊，诊断为感音神经性耳聋（重度，双侧），建议佩戴助听器或电子耳蜗植入术。药物不良反应赔偿案例

患者家长认为，由于医院误诊误治造成其患儿现在这种重度耳聋的不良后果，要求赔偿71万元。法院判决：赔偿40余万元氨基糖苷类药物致耳聋的原因？氨基糖苷类药物为有机碱，主要分布于细胞外液，在内耳淋巴液中分布浓度高，除引起前庭神经功能损伤外，也引起耳蜗听神经损伤，出现耳鸣、听力下降甚至永久性耳聋等。耳聋多在用药后1-2周出现并逐渐加重。不良事件所用药物（唑吡坦）梦游症54(29)异常睡眠相关事件36(28)健忘症*201(27)幻觉536(12)药物依赖96(7)异常行为190(7)道路交通事故40(6)*包括以下术语：健忘症、顺行性遗忘、离解失忆症、错构症、逆行性失忆症、短暂性全面遗忘症。表4唑吡坦所致不良事件2006年5月的一天，有关美国共和党议员帕特里克·肯尼迪驾车冲上国会大厦门外一个道路安全隔离桩的消息，占据了美国媒体的头条位置。这条消息之所以引人注目，就在于肯尼迪声称事发时自己是“梦驾”，也就是一个人在夜晚睡梦中起床，然后开车出行，而自己却浑然不知并毫无记忆。而他之所以“梦驾”是因为此前服用了美国畅销安眠药安必恩(Ambien)以及具有安眠与镇静作用的药物非那更。据此他认为自己是在药物作用下发生车祸，因此无罪，法庭最终只判他一年缓刑，并接受强制药物治疗。梦驾症与安眠药澳大利亚TGA(治疗商品管理局)在含唑吡坦的药品说明书中加入了黑框警告提示“唑吡坦可能与危险复杂的睡眠行为相关，包括睡行症和梦驾症，以及一些其他的离奇行为。服用唑吡坦时不能饮酒，并且在与其他中枢抑制药同时使用时需要警惕。唑吡坦限于短期使用，在严密医疗监护下最长可使用4周。”产生与睡眠相关的神经、精神副作用中国医药报报道：赖女士因不适，前往某医院泌尿科就诊，医生给其开了加替沙星和克拉霉素分散片，就诊次日，感到头昏，没当回事致晚七点开始感觉头晕、胸闷、浑身无力，也没给予重视。当晚10点多已上床睡觉的赖女士突然感到烦躁不安，后独自一人起床…..她先生也没在意就睡着了。第二天她先生起床发现妻子躺在地上，被砍断的左手和刀都放在身边桶里，妻子迷迷糊糊没有知觉，急忙将妻子送往医院救治，遗憾的是错过6小时断肢再植有效时间，赖女士永远失去了左手！案例：加替沙星与克拉霉素联用致一女士砍断左手分析：两药的不良反应加替沙星（喹诺酮）：罕见思维异常、抑郁、幻觉、人格解体；克拉霉素（大环内酯）：幻觉、意识模糊、焦虑等。不良反应迭加、病人本人没有重视，即时咨询并停药（已服了3～4次药）案例：欧盟警告氯吡格雷和质子泵抑制剂合用可致血栓性不良事件2009年5月29日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，称有研究显示，使用氯吡格雷的患者同时服用质子泵抑制剂（PPI）可能会降低氯吡格雷的疗效，从而导致血栓性不良事件的风险增加（包括急性心肌梗死）。分析：奥美拉唑可抑制药物代谢酶CYP2C19，该酶能将氯吡格雷转换成活性代谢产物。一些新的研究将联合使用氯吡格雷和奥美拉唑与仅使用氯吡格雷的患者进行比较，内容包括氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度及其对血小板的作用。研究结果表明，与氯吡格雷单药治疗组的患者相比，接受氯吡格雷和奥美拉唑联合治疗的患者，活性代谢产物水平大约降低45%。此外，在氯吡格雷和奥美拉唑联合用药组的患者中，氯吡格雷对血小板的效应降低多达47%。无论两种药物同时服用或间隔12小时服用均是如此。引起药物不良反应的原因有哪些？常用药物不良反应发生的原因原因药物因素机体因素药物因素（1）药物本身:①化学成分和化学结构②理化性质③药理作用（2）药物的质量控制①中间产物：②分解产物③药物质量标准的差异（3）药物制剂添加剂（4）药物的相互作用常用药物不良反应发生的原因机体因素（1）种族（2）年龄（3）性别（4）孕妇、哺乳期妇女（5）个体差异（6）病理状态常用药物不良反应发生的原因67目录23药品不良反应监测与报告药品不良反应预防1药品不良反应概述1Page68报告原则可疑即报您认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！Page69报告时限死亡病例严重的或新的一般的及时报告15日之内30日之内Page70报表组成

患者信息1药品信息2事件过程3评价4Page71Page72患者信息Page73药品信息Page74药品信息并用药品：指发生此药品不良反应时患者除怀疑药品外的其他用药情况，包括患者自行购买的药品或中草药等。1.不良反应发生时，患者同时使用的其他药品2.并用药品的信息可能提供以前不知道的药品之间的相互作用的线索，故请列出与怀疑药品相同的其他信息Page75药品信息容易出现的问题：1．通用名、商品名混淆或填写混乱，剂型不清；2．生产厂家缺项，填写药厂简称；3．把生产批号写成药品批准文号；4.未写并用药品。Page76事件过程Page77不良反应过程描述1.简单的原患疾病的描述2.三个时间三个项目和两个尽可能Page78不良反应过程描述3个时间：不良反应发生的时间采取措施干预不良反应的时间；不良反应终结的时间。3个项目：第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查；ADR动态变化的相关症状、体征和相关检查；发生ADR后采取的干预措施结果。2个尽可能：填写时要尽可能明确、具体；辅助检查结果要尽可能明确填写。易漏项！易错项3个时间、3个项目、2个尽可能药品信息Page80不良反应过程描述常见的错误：未写原患疾病的症状三个时间不明确没有写不良反应的结果干预措拖过于笼统。如“对症治疗”、“报告医生”过于简单。如“皮疹，停药。”严重病例没有体温、血压、脉搏、呼吸的记录Page81不良反应过程描述总结：一句话：“三个时间三个项目两个尽可能。”套用格式：“何时出现何不良反应(两个尽可能)，何时停药，采取何措施，何时不良反应治愈或好转。”要求：相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。Page82结果及评价Page83关联性评价不良反应/事件分析：①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？②反应是否符合该药已知的不良反应类型？③停药或减量后，反应是否消失或减轻？④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？Page84关联性评价6级评价标准关联性评价12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋±±？？±？可能无关－－±？？±？待评价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价无法评价缺乏必须信息并无法获得补充资料＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明Page85某医院不良反应监测及上报流程Page86Page86ADR监测网络三级管理一级医院药事管理和药物治疗学委员会下设的ADR监测工作组二级ADR监测中心（药剂科临床药学室）三级医院ADR监测网络（各科室兼职监测员）Page87ADR监测网络各级职责1.三级（各科室监测人员）督促、指导本科室人员及时发现并填写ADR报表收集、整理、上报至ADR监测中心2.二级（ADR监测中心—临床药学室）全院ADR汇总、分析、核实、评价、上报3.一级（医院ADR监测工作组）全院ADR工作监督、计划、实施和考核

Page88ADR上报流程图院内上报流程图Page89ADR上报流程图药品使用机构医院不良反应监测中心区县ADR监测机构地市级ADR监测中心可疑即报所有可疑ADR国家ADR中心国家食品药品监督管理局&卫生部一般病例新的或严重ADR15天死亡立即WHO30天本辖区内越级上报信息反馈医院上报流程图Page90Page91严重ADR的处理流程发现严重ADR积极救治迅速上报ADR监测中心妥善保管原始材料（所有药品、安瓿、输液器具等）药品不良反应监测员处理ADR监测小组核实、调查、讨论、关联性评价上报Page92上报流程Page93上报流程Page94上报流程Page95Page952015年某医院药品不良反应主要涉及药物药品类别例数占比（%）抗微生物类2147.4妇产科用药2650.09儿科用药1636.36其他511.36Page96Page962015年某医院药品不良反应涉及给药途径给药途径例数占比（%）静脉滴注2556.82口服818