儿科喘息性疾病新思考

儿科喘息性疾病新思考第1页/共46页目录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法第2页/共46页哮喘发病机制内科学叶任高人民卫生出版社2006年6月第6版第3页/共46页哮喘发病机制（续）第4页/共46页胆碱能神经亢进导致M受体兴奋

是引起支气管收缩的主要原因BarnesPJ.EurRespirRev(1996)节前纤维副交感神经节节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体

(+)M受体(+)M受体

(+)M受体起信息传递作用促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M受体介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多第5页/共46页异丙托溴铵通过阻断乙酰胆碱和M受体结合，

有效控制气道痉挛和粘液过度分泌，

使哮喘急性发作得到缓解。LeeAM,etal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:223-9第6页/共46页哮喘发病机制内科学叶任高人民卫生出版社2006年6月第6版第7页/共46页哮喘的炎性细胞和介质GINAReport,2009.炎性细胞肥大细胞巨噬细胞嗜酸细胞T细胞上皮细胞血小板中性粒细胞嗜碱细胞炎性介质组胺白三烯前列腺素血栓烷血小板活化因子缓激肽、速激肽游离氧基内皮素－1第8页/共46页哮喘炎性介质的评判标准重复哮喘的主要特征哮喘的相应炎性细胞合成释放

能检测在哮喘患者的体液中生理和病理浓度

与疾病活动有关相应的合成抑制剂/受体拮抗剂改善哮喘的症状ProstaglandinThromboxaneLeukotrRes1990,20:209-216.第9页/共46页炎性介质的作用支气管收缩腺体分泌亢进粘膜充血水肿

、微血管渗漏炎性细胞的趋化气道高反应性细胞因子的相互调控第10页/共46页SEMINARSINRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINE,2010;31:321-333.抗胆碱能药减少ERK1/2---依赖的白三烯B4的释放缓解炎症第11页/共46页乙酰胆碱与气道炎症乙酰胆碱通过M3受体介导，可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究，研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症。第12页/共46页抗胆碱能类药Chest,1995,107(2):401-405.Allergy,2005;60:1361-1369.竞争受体抑制乙酰胆碱减少炎症因子释放抑制GTP转化为CGMP稳定肥大细胞及其它炎症细胞减少炎症因子释放第13页/共46页初步研究显示：

抗胆碱能药物具有潜在的抗炎作用！第14页/共46页目录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法第15页/共46页儿童喘息应早期干预儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制。尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻儿童哮喘发作的严重程度和缩短喘息时间。

中华儿科杂志.2008;46(10):745-753.第16页/共46页抗胆碱能药更适用于儿童

喘息性疾病的气道高反应性研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿易发生气道阻塞的原因与β受体通路相比较，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1幼年个体气道平滑肌M受体高表达，可使其对胆碱能刺激的反应更敏感2婴幼儿β受体发育不成熟且稀少，反复使用β受体激动剂后气道内β受体数量和敏感性均下降，产生耐受性31.LifeSciences2007;81:204-92.MedJAust2002;177:S64-6.3.MedJQilu2008;23:542-3.第17页/共46页异丙托溴铵有效治疗婴幼儿喘息Cochrane荟萃分析结果显示:共有6项研究的321例患儿纳入研究与单用β2受体激动剂相比，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求与安慰剂相比，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD001279.第18页/共46页爱全乐有效治疗儿童喘息年份作者研究人数结果P值1987Malloletal随机、对照、平行分组79爱全乐与ß2受体激动剂联合治疗24小时，显著改善临床评分<0.051987Malloletal单盲、随机、对照、平行分组28爱全乐显著改善临床评分<0.051992Naspitzetal随机、双盲、对照61爱全乐与ß2受体激动剂联合较ß2受体激动剂单用更显著改善喘息和呼吸困难症状<0.051992Wangetal随机、双盲、安慰剂对照62爱全乐与ß2受体激动剂联合较ß2受体激动剂单用更显著改善血氧饱和度<0.051984Henryetal双盲、对照、交叉23家长对爱全乐治疗的总体评价更高<0.05CochraneDatabaseSystRev.2005,20(3):CD001279.第19页/共46页夜间哮喘的危险约75%的哮喘患者会出现夜间哮喘哮喘死亡的患者中接近70%发生在夜间睡眠时夜间哮喘不仅常见,而且具有潜在的危险性现代中西医结合杂志.2001;10(4):381第20页/共46页夜间哮喘的诊断夜间哮喘是指支气管哮喘的夜间发作，症状加重。若夜间呼气流速峰值下降大于15%，至少每周有1次夜间因哮喘醒来即可诊断为夜间哮喘。现代中西医结合杂志.2001;10(4):381第21页/共46页睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因Morrison等研究认为胆碱能神经张力的亢进是引起夜间哮喘的主要因素。BrMedJ(ClinResEd).1988May21;296(6634):1427–1429.第22页/共46页睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加自主神经张力改变支气管血流改变血管内皮通透性增加炎症细胞易于进入血流第23页/共46页睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因激素和儿茶酚胺水平的变化正常人和哮喘患者均有皮质醇和儿茶酚胺的日夜节律变化，夜间哮喘并不能完全归于此。第24页/共46页痰液的形成炎症发生时，呼吸道的粘膜充血、水肿，粘膜层的杯状细胞和粘膜下层的腺体增生肥大，粘液分泌大量增多。在细菌及其毒素的作用下，产生一些变性坏死组织细胞，潴留在支气管内，粘液和这些变性坏死的组织细胞就构成了痰。第25页/共46页肺部毒蕈碱受体LeeAM,etal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:223-9肺部毒蕈碱受体。从脑部发出的迷走副交感神经纤维至肺部外周神经节，释放乙酰胆碱作用于节后神经的M1受体，无髓鞘的传出神经支配粘膜下腺体和气道平滑肌。神经元突触前的M2受体是节后神经的抑制性调整受体。乙酰胆碱释放至气道平滑肌，通过M3受体引起支气管收缩，通过M1和M3受体引起黏液分泌。第26页/共46页抗胆碱能类药可以阻断M受体，抑制气道粘膜分泌过多，且不增加痰液的粘度NEnglJMed1984;311:421-425.第27页/共46页异丙托溴铵

对气道粘液纤毛清除功能无影响TaylorRG,etal.Thorax1986;41(4):295-300.安慰剂组异丙托溴铵组0123456100

80

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0放射性气溶胶滞留率（％）时间（小时）第28页/共46页GINA2009指出：

异丙托溴铵对粘液的分泌没有不良影响8临床研究已经证实1-8：异丙托溴铵对气道粘膜分泌、粘液性状无影响异丙托溴铵对纤毛的粘液清除功能无影响1.Thorax.1986;41(4):295–300.2.EurJRespirDisSuppl.1983;128(Pt2):554–557。3.EurJRespirDis.1980;61(5):245–253.4.Thorax.1979;34:501-507.5.BrJDisChest.1977;71(3):173–178.6.PostgraduateMedicalJournal.1975;51(suppl7):108.7.PostgraduateMedicalJournal.1975;51(suppl7):110.8.GINA2009第29页/共46页目录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法第30页/共46页成功的哮喘治疗达到并维持控制症状预防发作保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平（包括运动）避免药物副作用减少死亡率GINA2009第31页/共46页激素治疗儿童喘息性疾病的反思ICSs影响儿童的生长发育儿童中使用氟地松影响患者身高动物学研究显示：早期给予激素会引起肺的组织结构发生变化长期吸入糖皮质激素能使气道上皮基底膜变厚，平滑肌增生，不可逆地增加气道反应性CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006,12:34–41第32页/共46页激素治疗易出现激素抵抗激素对多数哮喘患者是有效的，但有部分患者激素治疗无效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘(steroidresistantasthma，SRA)，这种情况与激素受体关系密切。第33页/共46页激素抵抗型哮喘1996年Woolcock将激素抵抗型哮喘分为：

I型为获得性部分激素抵抗型外周血中GCR-β(糖皮质激素受体)数量明显增高，GCR-a与DNA的结合明显减少，说明GCR-β可干扰GCR-a与DNA的结合I型SRA需要长期大剂量使用激素才能控制症状

II型为完全激素抵抗型原发性的结合缺陷II型SRA对激素治疗完全无效多数学者主张应尽早停用激素第34页/共46页

激素在学龄前儿童中存在NEnglJMed2009;360:409-410滥用第35页/共46页吸入激素治疗哮喘的局限吸入糖皮质激素有一相对平坦的剂量反应曲线，所以加倍剂量在个体患者中可能导致很小改善或无改善1最近研究显示联合应用抗胆碱能药比吸入糖皮质激素剂量加倍更能改善PEF、FEV1和控制哮喘症状21ClinTher2002;24:1-20.2NEJM.2010;363;1764-65第36页/共46页指南未推荐ICS治疗哮喘急性发作2010年GINA指南推荐的哮喘急性发作治疗吸入适当剂量的短效β2受体激动剂是哮喘急性发作治疗的基础抗胆碱能药物联合β2受体激动剂治疗可有效降低住院率并更有效改善PEF及FEV1对于中重度患者早期口服激素可缓解炎症并加速患者恢复GINA2010未推荐吸入激素用于哮喘急性发作的治疗GINA2010第37页/共46页目录抗胆碱能药作用新机制优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多激素治疗儿童喘息性疾病的反思异丙托溴铵的正确用量及用法第38页/共46页异丙托溴铵：非脂溶性的抗胆碱能药异丙托溴铵：非脂溶性阿托品：脂溶性异丙托溴铵是季铵结构，为非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障。其被吸入后的作用是局部的，全身不良反应轻微。-CH-C-OCH2CHO=-HCH3-N+-CHCH3CH3Br--CH-C-OCH2CHO=-HN-CH3第39页/共46页异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量在多数临床研究中，异丙托溴铵雾化吸入治疗的最低剂量为250ug没有证据或理由显示使用更低剂量的异丙托溴铵可有效治疗儿童喘息ArchDisChi