心肾综合征的早期诊断与防治

心肾综合征的早期诊断与防治近年来，心肾综合征受到越来越多的关注，其早期的诊断和治疗更是热点问题，目前已发现一些心肾早期损伤标志物在心肾综合征早期诊断中的价值。心肾综合征的治疗仍是一个很大的难题，这就使得早期干预显得尤为重要。在早期应着重注意纠正心肾综合征的可逆性诱因，保证肾脏血流灌注，及时停用影响肾脏功能的药物。利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、正性肌力药物、促红细胞生成素等，以及重组人B型利钠肽等均可考虑应用，如出现药物抵抗应早期进行肾脏替代治疗。标签：心肾综合征；诊断；标志物；治疗心和肾脏是人体内两个重要器官，任何一个脏器的原发损伤都可带来另一个器官的损伤和（或）功能异常，这种内在病理生理机制上的交互作用临床上称作心肾综合征（cardiorenalsyndrome，CRS）[1]。2008年Shen等[2]根据CRS的病理生理、发生的时限等，将其分为5种亚型：Ⅰ型（急性CRS），心脏功能急剧恶化引起的急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）；Ⅱ型（慢性CRS），慢性心脏功能异常引起慢性肾脏病进展；Ⅲ型（急性CRS），急性肾功能恶化导致急性心脏损害；Ⅳ型（慢性CRS），原发的慢性肾脏病（CKD）导致心功能下降，左心室肥大，和（或）心血管不良事件的风险增加。V型（继发性CRS），由于急性或慢性系统性疾病导致心脏和肾脏的同时损伤。CRS以心肾衰竭和（或）肾功能恶化和（或）利尿剂抵抗等进展性心肾功能调控障碍为其特征性临床表现[3]。其发病机制复杂，目前认为中心静脉淤血、神经内分泌激活、贫血、氧化应激和肾交感神经过度激活可能是导致CRS的重要原因。CRS具有高发病率、病死率、再入院率、延长住院时间和增加医疗费用等特点，故早期诊断、及时预防与治疗显得非常重要。本文就心肾综合征早期的诊断及防治进行综述。1心肾综合征的早期诊断CRS的早期识别对于早期干预，缓解病情，延长患者的生存期有重要意义。目前诊断急性心力衰竭的早期标志物已比较明确，如肌钙蛋白、脑钠肽（BNP）等。但心肾综合征的诊断标准尚不统一，早期诊断仍存在一定困难。血肌酐是目前最常用的肾功能指标，但因其影响因素多，肾脏代偿能力强，当血肌酐明显上升时，肾功能多已下降1/3～1/2，故依据血肌酐水平诊断肾功能损害的敏感性不佳，不利于早期诊断。因此，目前探索心肾综合征早期诊断更为敏感特异的标志物指标显得尤为重要。1.1BNP和NT-pro-BNPBNP主要由心室肌细胞合成和分泌，反映心室压力及容量负荷的变化，当心室受到压力容量负荷的刺激后释放入血，为各种病理因素导致心室容积扩大和压力超负荷时心室产生的一种代偿性心脏保护因子[4]。BNP基因转译后可表达成BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体（pro-BNP）。NT-pro-BNP的半衰期较长，血清浓度也更稳定，与BNP相比，NT-pro-BNP的清除更依赖肾脏[5]。许多研究提示，BNP和NT-pro-BNP是心衰诊断和预后判断的敏感指标，并不适合用于合并肾功能严重损害的患者[6]，但另有一些研究则已覆盖CKD1～5期的患者。有实验证实，在无临床心衰症状的情况下，慢性肾脏病患者中BNP和NT-pro-BNP的水平高于年龄、性别匹配的无肾功能下降的受试者。目前认为BNP和NT-pro-BNP浓度升高主要与肾脏清除率下降有关，但确切的机制仍待阐明，故推断BNP和NT-pro-BNP也能反映肾脏的损伤情况。对于合并慢性肾脏病的心衰患者可以通过调整BNP和NT-pro-BNP的截点来加以判断[7]。BNP可以作为CRS的有效诊断和判断预后的指标之一。1.2胱抑素C胱抑素C（cystitisC，Cys-C）来自半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白家族，由有核细胞产生，以恒定速率生成，能自由地通过肾小球滤过膜，并在近曲小管被完全重吸收，且不被肾小管分泌，其水平不受年龄、性别、种族、感染、肝脏疾病、炎症等的影响，可以灵敏地反映肾小球滤过率，与血清肌酐相比，对肾损害的早期诊断更优越。有研究表明，Cys-C较血肌酐变化可早24～48h。另有研究发现：心衰患者中Cys-C水平明显上升，无原发性肾脏病变的心力衰竭患者，尿Cys-C水平也增加，提示心力衰竭患者可能存在肾小球滤过功能受损；肾功能损伤与心力衰竭程度呈明显相关性。故认为Cys-C不仅是GFR受损的一个早期标记物，它也可作为早期诊断CRS的一个重要指标，特别是对预测HF并发AKI患者起到重要作用[6]。1.3中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白嗜中性粒细胞明胶酶相关的脂质转运载蛋白（neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin，NGAL）：属于脂质运载蛋白超家族中的成员。发生AKI时，患者肾小管中的NGAL表达增加，可迅速在患者血和尿液中检测出NGAL[8]。有研究发现，尿NGAL水平可以作为小管损伤的一个生物标记物，慢性心力衰竭患者伴有不同程度的eGFR减少和尿白蛋白排泄率增加时，其尿NGAL表达也明显增加，提示尿NAGL水平与慢性心力衰竭肾损伤相关[9]。另有研究发现，心脏介入术后发生AKI的患者在手术后1～2h血、尿NGAL浓度明显升高，比血肌酐要早48～72h，血中NGAL检测特异度为74%，敏感度达90%，尿中NGAL检测特异度为80%，敏感度达76%[10-11]，提示NGAL可作为判断Ⅰ型CRS的早期敏感标记物。另外，NGAL在动脉粥样硬化斑块中的表达增加，可能是动脉硬化的损伤标志物，在Zografos等[12]的研究指出血清NGAL在冠心病患者中显著升高，并与其严重程度相关。因此认为NGAL可作为CRS诊断的早期生物指标，用于判断预后具有较高的灵敏度和特异性。1.4肾损伤分子-1肾损伤分子-1（KIM-1）：是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族，在正常的肾组织中不表达；而当肾脏受损时，在近端肾小管顶端膜的纤毛上表达。袁鲁晓等[13]针对Ⅱ型CRS患者的研究表明，慢性CRS患者尿KIM-1较单纯慢性肾衰竭组及健康对照组显著升高。随着慢性CRS病情缓解，尿KIM-1水平可显著下降，相关分析显示，慢性RCS患者尿液KIM-1与eGFR呈负相关，与SCr呈正相关。提示早期检测尿液KIM-1水平有助于CRS的早期诊断和预后判断。另有研究结果提示：尿KIM-1能更早于血清肌酐检测出肾功能损伤程度，并可预测AKI患者肾替代治疗和死亡率[6]。因此，KIM-1可作为CRS的一个早期诊断和预后判断的良好指标。1.5白细胞介素-18白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）是一个分子量为18D的炎性细胞因子，起源于近曲小管上皮细胞。在内源性炎症过程中表达上调，参与细胞凋亡、缺血/再灌注、同种异体移植物排斥反应、感染、自身免疫反应等多种肾脏病理过程，可在尿液中被检测。有研究表明，尿IL-18在急性肾损伤患者中可明显增高，是反映AKI较敏感的生物学标志物[14]。另有研究表明，IL-18不仅参与心力衰竭的发病过程，而且也可以作为判断慢性心衰患者治疗疗效和预后的一个较为敏感的指标[15]。因此，IL-l8有望成为CRS早期诊断的良好生物标记物。1.6其他非对称性二甲基精氨酸（ADMA）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（FABPs）、正五聚蛋白3（PTX3）、乳糖凝集素（agalectin-3）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）、钠氢交换蛋白3（NHE3）在CRS早期诊断领域也可见一些研究，被认为是有前途的生物标记物。但距临床应用尚有一定的距离。2心肾综合征的防治目前心肾综合征在治疗上尚缺乏确凿的循证医学证据。治疗的基本原则是必须将心脏和肾脏功能的保护放在同等地位，但更突出早期危险因素的控制和早期干预，以改善预后。在CRS的防治过程中，首先应对容量状态、血压、心输出量、贫血和基础肾病等做出正确的评估，深入了解患者的临床特点，及时纠正心肾综合征的可逆性诱因，兼顾心脏及肾脏疾病，制定个体化的防治措施。2.1利尿剂利尿药是心力衰竭治疗的基本用药，可通过减轻心脏前负荷、缓解心衰症状。利尿剂亦能通过降低肾静脉压改善肾功能。但一些研究发现，在CRS患者中，利尿剂的不合理使用可以加重肾脏损害并与泵衰竭、猝死相关。利尿剂还可激活RAAS，继而造成肾血管收缩、肾血流量减少、肾小球滤过率下降，以及远端小管钠重吸收增加，最终导致利尿剂抵抗，加重CRS。因此，应严格掌握利尿剂的适应证，合理应用利尿剂。在选择利尿药时应综合考虑患者循环血量、心力衰竭程度及血压等因素，注意个体化原则。针对利尿剂抵抗，一些方法值得尝试。2.1.1袢利尿剂持续静滴袢利尿剂呋塞米静脉滴注较单次冲击给药不仅安全，且疗效更著。有研究显示，在同等剂量时持续滴注和脉冲疗法对肾功能短期和长期的影响相同，但持续滴注的利尿效果更好，当肾小球滤过率<25～30ml/min、首次给药后未能获得利尿作用时，可使用袢利尿剂持续静脉滴注[16]。2.1.2袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联用噻嗪类利尿剂可通过阻断远端小管重吸收增强袢利尿剂的效果，但鉴于联合治疗可引发低钾血症、代谢性碱中毒及脱水等不良反应，患者应在临床严密监测下谨慎应用。2.1.3袢利尿剂与其他药物合用有研究表明，呋塞米与小剂量多巴胺、选择性腺苷A1受体拮抗剂等药物合用，可增强利尿效果[17-18]。另有Patema等[19]研究发现，呋塞米与高渗盐水联合应用，可致血管外液体进入中心循环及肾循环产生急性渗透压效应，引起肾血流增加，利尿效果增强，同时抑制神经激素系统的激活，降低BNP水平。2.2血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是第一类被证实能降低慢性心功能不全患者死亡率的药物。血管紧张素受体阻滞剂（ARB）所产生的血流动力学影响及抑制RAS的疗效与ACEI相似，对于ACEI不能耐受者，可作为替代药物使用。在慢性肾脏疾病中，ACEI/ARB可降低蛋白尿，延缓肾功能不全的进展。有研究提示，将ACEI和ARB联合应用，既可以完全阻断经ACE和非ACE途径产生的AngⅡ的合成和AngⅡ1受体结合，又可以提高了缓激肽水平，从而改善心肾功能，有利于利尿剂抵抗的解除。同时也指出应用期间应严密监测肾功能和电解质，待利尿剂抵抗解除后，应尽快停用[20]。2.3正性肌力药2.3.1多巴胺呈剂量依赖性，不同剂量，作用机制不同。小剂量多巴胺[2～4μg/（kg·min）]可以兴奋心脏β1受体，增加心肌收缩力，使心排量增多；同时兴奋肾血管的多巴胺受体，引起肾血管扩张，尤其是肾脏入球小动脉的扩张，增加肾血流量而提高肾小球滤过率。此外，多巴胺还能通过抑制醛固酮释放、抑制Na+/K+-ATP酶产生利钠效应[21-22]。故认为小剂量多巴胺可通过以上机制对CRS起到治疗作用。2.3.2地高辛是正性肌力药中唯一长期治疗不增加死亡率的药物，可以改善患者临床症状，提高生活治疗，降低住院率，更适用于出现室上性快速心律失常的心衰患者。肾功能不全时，药物半衰期延长，应注意减量，避免蓄积中毒引起严重的副作用[1]。2.3.3左西孟坦是一种新型的正性肌力药，通过结合肌钙蛋白C，稳定肌钙蛋白C构象，改善偶联和心肌收缩力。有研究显示左西孟坦可以提高心衰患者的临床缓解率，降低临床恶化率，但也有研究提示左西孟坦治疗会增加死亡率[23]，故目前能否应用于临床仍存在争议。2.3.4多巴酚丁胺是合成的儿茶酚胺，药理作用复杂，主要激动心脏的β受体，使心肌收缩力增强，改善心衰症状，而对心率影响不大；对肾脏多巴胺受体无激动作用，不能引起肾脏血管扩张。米力农是磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，可使心肌和平滑肌环腺苷单磷酸水平升高，从而使血管扩张及心脏收缩力增强[24]。但两者不良反应较多，因此，ADHF患者应避免使用β激动剂及磷酸二酯酶抑制剂，或只能短期应用。2.4促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）贫血是导致CHF和CKD进展的重要原因，它与心、肾功能不全可互为因果，形成恶性循环。同时，贫血还可影响CHF和CKD的治疗效果。使用EPO纠正贫血，常可使常规CHF强化治疗改善不明显的患者临床症状得到改善，心功能好转，左室扩大程度减小。近年来的研究提示，EPO治疗的益处不单纯来自对于贫血的改善。心脏促红素受体的激活可以直接保护心肌细胞避免凋亡、纤维化和炎症[1]。有研究指出，对于心力衰竭合并慢性肾功能不全的患者，在标准抗心力衰竭和抗慢性肾功能不全治疗的基础上，只要血红蛋白低于100g/L，均可给予EPO治疗[25]。2.5重组人B型利钠肽奈西立肽是人工合成的B型利钠肽，属强效扩血管药物，可用于改善急性失代偿性心力衰竭患者的呼吸困难。奈西利肽可抑制平滑肌细胞增殖、松弛血管平滑肌、拮抗血管紧张素Ⅱ从而改善血管重塑、抑制RAAS及SNS激活、拮抗醛同酮分泌，达到增加肾小球滤过率，利尿利钠的作用[26]。奈西利肽的半衰期较短，但低血压持续时间相对较长，由此可引起肾灌注不足，加剧肾功能的恶化。近期，Riter等[25]研究提示，应用奈西立肽治疗ADHF，不按FDA设定的标准化剂量[2μg/kg单次静脉冲击注入，继以0.01μg/（kg·min）静滴]给药，而更以小剂量给药[不采用单次静脉冲击给药，仅按0.0025或0.005μg/（kg·min）静滴]时，患者耐受性好，无低血压不良反应，利尿效果肯定，且能改善肾功能，具有肾脏保护作用。2.6其他近年来一些针对选择性腺苷A1拮抗剂Rolofvlline（KW-3902）和选择性血管紧张素2受体拮抗剂托伐普坦的研究提示，上述药物可能在加强利尿、保护肾功能及改善心衰症状等方面获益，但也有一些研究否定以上观点[27-28]。故上述药物距应用临床尚有一定的距离。2.7连续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）CRRT适用于出现容量超负荷、代谢性酸中毒、严重电解质紊乱、无尿或少尿、血肌酐进行性升高或尿毒症状态的CRS患者，早期开始可以明显改善患者预后。UNLOAD研究显示，与单纯利尿相比，CRRT可使ADHF患者48h内体重下降更明显，血管活性药物的需求减少，降低90d内再住院率[29]。AKI早期行CRRT治疗有助于维持水、电解质平衡和内环境稳定，避免肾脏的进一步损伤，促进肾功能的恢复，为其他治疗创造条件[30]。随着人口老龄化的发展，CRS作为一种新近认识的疾病，已得到越来越多的重视。尽管近年来对CRS的定义、病理生理机制、诊断、治疗等的研究取得了一些进展，但目前仍缺乏大样本的循证医学研究，还需要对其诊断、治疗，特别是早期预防等方面进行进一步探讨。参考文献[1]王海燕.肾脏病临床概览[M].北京：北京大学医学出版社，2010：353-358.[2]ShenJJ，TymkowC，MacmullenN，etal.Disparitiesinmaternaloutcomesamongfourethnicpopulations[J].EthnDis，2005，15（3）：492-497.[3]周赘，王骏.心肾综合征诊治进展[J].心血管病学进展，2011，32（3）：377-381.[4]佟翠艳，李春辉，何瑞.老年心肾综合征患者临床特点分析及早期诊断探索[J].中华保健医学杂志，2012，14（5）：392-393.[5]McCulloughPA，SandbergKR.B-typenatriureticpeptideandrenaldisease[J].HeartFailRev，2003，8（4）：355-358.[6]杨叶猗，肖力，刘伏友，等.心肾综合征临床诊断与监测的生物标记物[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2013，7（6）：2300-2303.[7]战晓丽，蔡振荣.B型利钠肽与心肾综合征的研究进展[J].中外医学研究，2012，10（33）：151-152.[8]MoriK，NakaoK.Neutrophilgelatinase-associatedlipocalinasthereal-timeindicatorofactivekidneydamage[J].KidneyInt，2007，71（3）：967-970.[9]DammanK，VanVeldhuisenDJ，NavisG，etal.Urinaryneutrophilgelatinaseassociatedlipocalin（NGAL），amarkeroftubulardamage，isincreasedinpatientswithchronicheartfailure[J].EurJHeartFail，2008，10（10）：997-1000.[10]DentCL，DastralaS.Plasmaneutrophilgelatinase-associatedlipocalinpredictsacutekidneyinjury，morbidityandmortalityafterpediatriccardiacsurgery：aprospectiveuncontrolledcohortstudy[J].CritCare，2007，11（6）：127.[11]Haase-FielitzA，BellomoR，DevarajanP，etal.Novelandconventionalserumbiomarkerspredictingacutekidneyinjuryinadultcardiacsurgery-aprospectivecohortstudy[J].CritCareMed，2009，37（2）：553-560.[12]ZografosT，HaliassosA，KorovesisS，etal.Associationofneutrophilgelatinaseassociatedlipocalinwiththeseverityofcoronaryarterydisease[J].AmJCardiol，2009，104（3）：917-920.[13]袁鲁晓，林珊，贾俊亚，等.慢性肾心综合征患者尿液肾损伤分子1水平变化及其与预后的关系[J].山东医药，2012，52（9）：23-25.[14]赵宁，费晓，王鸣，等.急性肾损伤患者尿液IL-18、NGAL的变化[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（4）：334-335.[15]钟惠民.慢性心力衰竭患者血清TNF-α和IL-18变化的临床意义[J].现代医药卫生，2009，25（23）：3568-3569.[16]FelkerGM，LeeKL，BullDA，etal.Diureticstrategiesinpatientswithacutedecompensatedheartfailure[J].NEnglJMed，2011，364（9）：797-805.[17]DittrichHC，GuptaDK，HackTC，etal.TheeffectofKW-3902，anadensineA1receporantagonist，onrenalfunctionandrenalplasmaflowinambulatorypatientswithheartfailureandrenalimpairment[J].JCardFail，2007，13（8）：609-617.[18]DohadwalaMM，GivertzMM.Roleofadenosineantagonisminthecardiorenalsyndrome[J].CardiovascTher，2008，26（4）：276-286.[19]PatemaS，DipasqualeP，ParrinelloG，etal.Changesinbrainnatriureticpeptidelevelsandbioelectricalimpedencemeasurementsaftertreatmentwithhigh-dosefurosemideandhypertonicsalinesolutionversushigh-dosefurosemidealoneinrefractorycongestiveheartfailure：adouble-blindstudy[J].JAmCollCardiol，2005，45（12）：1997-2003.[20]陈丽萍，盂宪文，崔兆文，等.ACEI和ARB联合多巴胺治疗心肾综合征合并利尿剂抵抗的临床分析[J].临床荟萃，2011，23（2）：260-261.[21]赵英艺，黄有敏.167例心肾综合征临床疗效观察[J].当代医学，2012，29（4）：92-93.[22]MebazaaA，NieminenMS，PackerM，etal.Levosimendanvsdobutamineforpatientswithacutedecompensatedheartfailure：theSURVIVERandomizedTrial[J].JAMA，2007，297（17）：1883-1891.[23]何群鹏.心肾综合征的发病机制及治疗[J].肾脏病与透析抑制杂志，2010，19（3）：256-261.[24]林志彬，金有豫.医用药理学基础[M].北京：世界图书出版社，2002：161-170.[25]RiterHG，RedfieldMM，BurnettJC，etal.Nonhypotensivelowdosenesiritidehasdifferentialrenaleffectscomparedwithstandarddosenesiritideinpatientswithacutedecompensatedheartfailureandrenaldysfunction[J].JAmCollCardiol，2006，47（11）：2334-2335.[26]McCullouqhPA，KuncheriaJ，Mathu