内毒素基础与临床

关于内毒素基础与临床第一页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素名词来源20世纪，Richard研究霍乱弧菌是发现一不溶性成分是G-杆菌细胞壁成分，为磷脂双层结构，因性质有别于外毒素，被名为内毒素第二页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素特性

O-特异多糖：细菌特异抗原R-核心多糖：细菌共同抗原脂质A：内毒素活性成分第三页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素的结构由脂质A、核心多糖、特异性多糖三部分组成第四页，共四十页，编辑于2023年，星期日生物作用

致热性----发热对补体系统作用对凝血系统的影响对中性粒细胞的影响对血小板的作用对淋巴细胞的作用对巨核细胞和单核细胞的影响第五页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素信号传导机制

LPS与LBP结合CD14激活Toll-like受体蛋白酶磷酸化NF-kB激活细胞因子释放第六页，共四十页，编辑于2023年，星期日单核-巨噬细胞对内毒素的清除

内化:是一种特殊的胞饮形式需网格蛋白和不需网格蛋白----内陷内化后----脱酰基----解毒LBP和CD14增加内化作用第七页，共四十页，编辑于2023年，星期日血浆成分的内毒素中和作用

HDL：使LPS单体形成LPS聚合体解离与CD14结合的LPS加速内毒素内化磷脂转移蛋白分泌性白细胞蛋白酶抑制物阳离子多肽LPS中和抗体第八页，共四十页，编辑于2023年，星期日Naturalbactericidal/permeability-increasingprotein,nBPI

nBPI由456氨基酸残基组成位于20号染色体上，与LBP在同一DNA区域内对G–细菌作用：早期可逆阶段----抑菌晚期不可逆----杀菌对游离LPS作用：聚集单体----增加内化第九页，共四十页，编辑于2023年，星期日正常肠内有大量的细菌及内毒素胃及十二指肠:几乎无细菌回肠:106-1010/L结肠:1013-1015/L回结肠内:大量内毒素第十页，共四十页，编辑于2023年，星期日有关肠及细菌毒素几个名词

肠细菌移生(bacteialimmigration):肠内某些细菌在一种地方迁移至另外一处。肠黏膜屏障(intestinalbarrier):阻止肠细菌及毒素进入体内的能力。肠细菌转位(bacterialtranslocation):肠内细菌经肠壁至局部淋巴结或血液。肠通透性(intestinalpermeability):肠道对不同水溶性物质的通透程度。肠细菌过度生长(bacterialovergrowth):空肠内细菌>108/ml或超过正常2SD。第十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日肠细菌转位测定

一般用肠系膜淋巴结、肝、脾及血液培养出细菌来表示其他方法如同位素标记细菌显微镜下观察淋巴结中细菌用免疫方法测定淋巴结、肝、脾内细菌抗原第十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日肠通透性测定

通过测定胃肠道摄入小分子标记物进入体内的量来计算常用的是：小分子/大分子小分子：甘露醇，鼠李糖，PEG400大分子：乳果糖，PEG3350，EDTA第十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日胃肠防御机制

屏障

健康肠细胞肠细胞再生紧密连接胃酸分泌溶菌酶胆盐肠蠕动免疫

粘膜下中性粒细胞淋巴细胞肥大细胞肠系膜淋巴结分泌型IgA

内稳态维持因素

肠刺激内脏血流量肠道菌群平衡

第十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日细菌及内毒素转位常见原因

休克

结肠,直肠肿瘤

心源性中空器官移植失血性急性饥饿感染性

发育障碍烧伤全肠外营养或缺乏肠蠕动感染或内毒素血症细菌过渡生长免疫改变中暑粒细胞减少原因不明肝脓肿败血症缩血管物质腹膜炎克隆病小肠梗阻急性胰腺炎营养不良梗阻性黄疸严重肝病长期应用抗生素及免疫抑制药物第十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日MODS

高危因素多发伤体内有大量坏死物质多处骨折休克延迟复苏大面积烧伤急性胰腺炎全身性感染多次输血长时间低血压严重肝病大手术第十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日MODS原因

创伤：有脓毒血症表现，但无感染证据感染及内毒素血症：有感染病灶无感染病灶，但血培养阳性无细菌学证据，内毒素阳性（肠原性内毒素血症）第十七页，共四十页，编辑于2023年，星期日细菌感染是ARDS最常见原因

细菌感染或脓毒血症---------------40%胃内容物误吸继发感染------------30%肠源性内毒素或细菌感染---------30%内毒素静脉注射可制造ARDS动物模型第十八页，共四十页，编辑于2023年，星期日参与急性肺损伤的介质

氧自由基蛋白溶解酶花生四烯酸代谢产物补体系统凝血和纤维蛋白溶解系统血小板激活因子TNF-α,IL第十九页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素对肾血液动力学的影响因

狗给内毒素5min血压下降20-50%45-90min休克表现为：肾血管阻力增加肾血流量下降肾小球滤过率下降1.心排血量减少2.肾血管收缩3.炎症介质和细胞因子4.血管舒缓--缓激肽系统第二十页，共四十页，编辑于2023年，星期日急性胰腺炎与内毒素血症

重症胰腺炎胰液渗出消化组织细胞因子释放肠通透性增加细菌及内毒素转位加重临床表现造成胰腺炎并发症至MODS发生第二十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日弥漫性血管内凝血（DIC）

细胞破坏→凝血活酶样物质↑→外源性凝血途径病毒或抗原抗体复合物→损伤内皮→内源性凝血途径内毒素→封闭单核巨噬细胞系统→促凝物质及活化凝血因子清除↓抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)↓：肝病、内毒素抑制合成组织缺氧、酸中毒→损伤内皮Ⅻ因子激活→血小板凝集等

第二十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日1.肝损伤

肝细胞损伤

＊直接毒性作用＊间接损伤:主要通过单核巨噬细胞系统

★TNF-α→生物放大

★IL：IL-1、IL-6、IL-8等

★白三烯(Leukotrienes)：LTA4、C4、D4、E4

★

血小板活化因子（PAF）

★前列腺素第二十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素补体激活

器官损伤中性粒细胞/巨噬细胞激活

微循环缺血/阻塞内皮细胞损伤

血小板激活：血管内凝血2.肝微循环障碍

第二十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日3.肝纤维化：

分泌细胞因子：TGF-，TNF-a4.肝内胆瘀：

抑制非胆盐依赖性胆汁流量

5.门脉高压：

PGI2↑,LTs↑,PAF↑6.腹水形成：

毛细血管通透性↑，影响肾排钠水第二十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日

肝内外并发症

第二十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日内毒素致肝肾综合症机理

儿茶酚胺分泌增加肾素-血管紧张素系统活动增加前列腺素减少血栓素增加内毒素对肾血管直接收缩作用白三烯增加使肾血管收缩第二十七页，共四十页，编辑于2023年，星期日肠道粘膜通透性增加负载细菌的淋巴液

菌血症细菌性腹水胃肠道出血侵入性操作腹水调理素活性良好被巨噬细胞吞噬腹水调理素活性差自发性细菌性腹膜炎血清补体活性缺乏网状内皮系统功能差

自发性细菌性腹膜炎的发病机制腹水蛋白浓度<1g/dl第二十八页，共四十页，编辑于2023年，星期日

内毒素血症治疗

第二十九页，共四十页，编辑于2023年，星期日一.减少肠道内毒素生成和吸收

清洁灌肠

乳果糖：口服或灌肠

1）抑制肠道细菌生成2）直接抑制内毒素3）导泻：内毒素排泄增加

胆酸

1）减少内毒素吸收

2）灭活内毒素3）抑制单核巨噬细胞释放TNF

抗生素微生态平衡

第三十页，共四十页，编辑于2023年，星期日二.增加肠道蠕动西沙比利，莫沙比利，伊托比利：

增加蠕动,增加黏膜屏障减少肠细菌过度生长增加肠内毒素排出其他促进肠蠕动的中药也有一定作用

大黄等第三十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日三.增加肠道黏膜屏障功能

加强肝病患者的营养谷胺酰氨纤维饮食四.生长激素？五.其他：血必净？第三十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日

特异性抗内毒素战略内毒素抗体：脂质A、核心多糖、O-抗原脂质A生物抑制剂血清或白细胞抗内毒素分子：LDH、HDL、LBP、BPI等内毒素直接清除内毒素拮抗剂受体拮抗剂：CD14、Toll样受体针对细胞因子的拮抗剂其他第三十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日

内毒素测定鲎试验----鲎血:鲎血体内无色体外变为兰色----血蓝蛋白(原蓝细胞)99%变形细胞----测定内毒素细胞第三十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日

内毒素测定方法凝胶法：特异性强，不能定量基质显色法：敏感，能定量，鲎试剂少浊度法：敏感，重复性?其他：玻片法，同位素法等----不认可第三十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日

鲎试验检测内毒素原理

内毒素C因子活化C因子B因子活化B因子凝固酶原凝固酶(凝固)第三十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日日常生活中不同液体的内毒素含量来源溶液内毒素

(EU/ml)矿泉水1-20水池25600牛奶10000E.Coli培养液>500000胎牛血清白蛋白0.5-5