凝血因子缺乏出血性疾病的诊断

关于凝血因子缺乏出血性疾病的诊断第一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日常见的误诊

医院发现的非血液科手术患者或误诊为外科系统疾病常见有如下出血性疾病：骨科-血友病(骨关节病变)，最易误诊普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏(伤口不愈合)，VK因子缺乏(肝胆疾病)。口腔科-血友病，I缺乏，FV缺乏泌尿外科-血友病，I缺乏，FVII缺乏妇产科-VWD，血小板无力症第二页，共六十九页，编辑于2023年，星期日3

这是什么疾病？

2010年10月患者曾查凝血功能正常；半个月前因“胃肠炎”使用依替卡星1周。既往有溃疡性结肠炎病史，目前病情稳定。凝血功能：PT>70s，APTT>150s

2010年11月底张某，M／67y结肠息肉术前凝血常规筛查PT96.4s，APTT323.2s，TT13.2s，Fib3.78g/L考虑手术体征：无明显出血倾向治疗：维生素K1及血浆输注效果不佳入住上一级医院第三页，共六十九页，编辑于2023年，星期日4

概要

1、基础理论温故2、诊断思路3、凝血因子缺乏分型及临床表现4、病例分析5、总结第四页，共六十九页，编辑于2023年，星期日5

1、基础理论温故第五页，共六十九页，编辑于2023年，星期日6

一期止血：形成血小板凝块的过程。

相关项目：出血时间(BT),VWF

血小板计数及功能检测二期止血：由凝血因子及其抑制物共同作用形

成纤维蛋白的过程。相关项目：常规四项：PT,APTT，

Fib，TT；因子检测；AT,PC,PS，FM

纤溶调节：纤维蛋白的降解过程。相关项目：D-二聚体，FDP,PLG等出凝血三步骤第六页，共六十九页，编辑于2023年，星期日7凝血瀑布学说TFXIIIXXIIa

IXaVIIIaXICa++XII纤维蛋白原纤维蛋白

IIaPF3内皮细胞XIa

XaVaVIIaPF3Ca++

IIa

=凝血酶第七页，共六十九页，编辑于2023年，星期日凝血功能病例分析基础：PT和APTT10521211987（血浆流动状态）Fib纤维蛋白(血浆凝固)APTT：对相关因子缺乏，普通肝素和狼疮抗凝物敏感，与低分子量肝素无相关性。PT：对相关因子缺乏和华法令（维生素K拮抗剂）敏感。其中INR仅用于维生素K拮抗剂的监测，与其他疾病无关。PT:试剂若含肝素抑制剂，将对一定浓度的肝素不敏感。维生素拮抗剂（华法令）：对因子2、7、9、10、PC、PS起作用。肝素：对因子2、10起作用。狼疮抗凝物：属于抗磷脂抗体（9和8的复合物，10和5的复合物，

都需要磷脂的参与）病人血浆+APTT试剂病人血浆+PT试剂第八页，共六十九页，编辑于2023年，星期日凝血功能病例分析基础：Fib与TT

纤维蛋白原纤维蛋白干扰血浆：肝素类肝素水蛭素催化干扰血浆中FDP试剂比较含凝血酶肝素抑制剂血浆稀释Fib过量有1：20TT标准量无原倍（本身质量有问题或数量不足）备注：与其它凝血因子的缺乏与否完全不相关Fib:试剂的设计以降低一切干扰因素为目的，以便得到最真实的Fib含量检测结果。TT:实验的目的是尽可能地检测出血浆中的异常干扰因素。第九页，共六十九页，编辑于2023年，星期日10

2、诊断思路第十页，共六十九页，编辑于2023年，星期日11

诊断思路

1、是否为出血性疾病？

2、定位诊断：

—一期止血障碍？二期止血障碍？纤溶异常？

—凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？3、定性诊断：

—遗传性or获得性？

—凝血因子缺乏or获得性抑制物？第十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日12

如何诊断？

病史采集及体格检查：基本特征：性别、年龄出血诱因：自发or外伤后出血出血部位及表现：出血频度既往出血史手术或外伤史用药史基础疾病家族史第十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期日13一期止血与二期止血障碍的鉴别

第十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期日14

诊断思路

实验室检查：筛选试验一期止血障碍：血小板计数出血时间二期止血障碍：PT、APTT、TT、纤维蛋白原纤溶亢进：FDP、D-Dimer、PLG第十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期日15APTT延长的主要原因

CKPrest+STA-Cephascreen+PTTA++-常见血友病

(VIII,IX)-VWF/VIII

(VonWillebranddisease)-II,V,X-XI,XII-Fibrinogen:-低纤维蛋白原血症<0.8g/l-无纤维蛋白原血症-特异

(factors)-非特异

(LA)自身抗体遗传性缺乏普通肝素获得性缺乏样本采集问题-肝病-DIC-Vit.K缺乏-维生素K拮抗剂治疗-LMWH:APTT/药量无相关性CK-Prest+++STA-Cephascreen+++PTTA++(CK-Prest+)(STA-Cephascreen+)PTTA++PTT-LA+++第十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期日16APTT延长正常PT延长确认采血是否正常见PT、APTT均延长Thrombintime延长见TT延长正常纠正纠正实验未纠正见狼疮抗凝物的检测遗传性缺乏F.VIII,F.IXF.IX,F.XIIPK,HMWK获得性缺乏:-轻度DIC-轻度vit.K缺乏-轻度肝病第十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期日17-VII,V,X,II-Fibrinogen:低纤维蛋白原血症<0.8g/l异常纤维蛋白原血症无纤维蛋白原血症-肝病-DIC-原发性纤溶亢进-Vit.K缺乏-Amylosis(F.X)-VKAs肝素治疗如果试剂不含肝素抑制剂-抗因子-抗磷脂

=LA(notalways)遗传性缺乏获得性缺乏治疗自身抗体样本采集问题PT延长的主要原因第十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期日18正常APTT延长见“PT和APTT”均延长PT延长-F.VII缺乏-VKAs治疗的早期异常的PT第十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期日19VKAs治疗,肝病(肝硬化,肝炎)轻度DICVitaminK缺乏PT和APTT延长TT正常纠正实验未纠正纠正见狼疮抗凝物的检测检查肝功能/凝血因子V,II,VII,X确认采血是否正常延长见TT延长一个因子异常V,II,X遗传性缺乏F.V正常F.II,VII,X缺乏F.V缺乏F.II,VII,X缺乏严重肝功能衰竭严重的DIC异常PT和APTT第十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期日20遗传性缺乏factorsII,VII,V,X

因子

临床症状

对凝血实验的影响

Bleeding

time

PT

APTT

TT

II

20-40%

皮肤坏死

出血（鼻出血）

N

é

é

N

VII

10-20%

中枢神经系统

出血，

关节积血鼻出血，术后出血

深静脉血栓

N

é

é

N

X

10-20%

术后出血

皮肤坏死出血

N

é

é

N

V

25%

术后出血

淤血

血肿

月经过多

N

é

é

N

止血最小量第二十页，共六十九页，编辑于2023年，星期日21先天性缺乏:纤维蛋白原、FXIII因子正常范围止血最小量对凝血实验的影响

BleedingTimePTAPTTTTFibrinogen2-4g/l200-400mg/dl1g/l100mg/dl无纤维蛋白原血症无纤维蛋白原低纤维蛋白原血症NNNFBG<1G/L–100MG/DL异常纤维蛋白原血症NNNFBG,CLOTTABLE:FBG,IMMUNO:NFXIII60-150%10g/ml>5%NNNN第二十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日22

诊断思路

实验室检查：进一步的确证试验血小板功能检测vWF:AgAPTT/PT纠正试验凝血因子检测(II,V,VII,VIII,IX,X,XI,XII)凝血因子抑制物测定狼疮抗凝物第二十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期日23因子抑制物检测cli病人血浆PT和/或APTT延长+混合纠正实验:无孵育或37°C孵育2小时-重复混合标本PT和/或APTT1份+1份没有纠正纠正怀疑有抑制物

存在(LA或特异因子抑制物)怀疑因子缺乏筛选实验和混合纠正实验正常参考血浆单个凝血因子下降到约40%以下时凝血时间延长。在不存在抑制物时，混合血浆的因子浓度至少是50%。第二十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期日混合纠正实验的理想模型延长正常第二十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期日25因子抑制物检测注意事项较弱的抑制物使APTT轻微延长并且混合纠正实验难以清楚判定加强版混合纠正实验:4份病人血浆+1份正常参考血浆增加混合实验对弱抑制物的敏感度

但对于婴幼儿:血浆量有限FVIII抑制物由于有时间和温度的依赖性,正确的方法则是在37°C孵育2小时后观察结果

孵育后的纠正时间--孵育前的纠正时间≥10秒证明有FVIII抑制物(*)混合纠正实验*laboratoryidentificationofFactorinhibitors:theperspectiveofalargetertiaryhemophiliacenter,G.Kershawetal.,SeminThrombHemost2009;35:760-768

第二十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期日26定量检测因子抑制物fBethesda方法(1975):FVIII抑制物正常参考血浆NPP病人血浆(几个稀释实验)缓冲液0.1M,pH=7.4病人混合血浆对照血浆FVIII活性检测1:1混合37°C孵育2小时计算抑制物活性(BU/ml)第二十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期日27BethesdaAssay病人血浆稀释比例（咪唑缓冲液）1/20.2mlofDiln

1/40.2mlofDiln

1/80.2mlofDiln

1/160.2mlofDiln

对照管0.2mlbuffer（imidazol0.1MPH7.4）+++++NormalPooledPlasma

0.2ml0.2ml0.2ml0.2ml0.2ml把所有试管一起放到

37℃

孵育

2hours

运行VIII检测，找到剩余残存量最接近50%的那个稀释度NormalPool的血浆要符合国际标准，因为它的质量会直接影响FVIII的残存量第二十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期日28全国临床检验操作规程（第3版）223页第二十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期日29

3、凝血因子缺乏分型及临床表现

第二十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期日30血浆蛋白N°同义名遗传方式VitaminK依赖半衰期正常凝血最小需求量*

I纤维蛋白原常染色体隐性(无纤维蛋白原血症)或显性(异常纤维蛋白原血症)No4to6days0.5-1g/LII凝血酶原常染色体隐性Yes2to5days40-50%V易变因子常染色体隐性No15-36hrs25%VII稳定因子常染色体隐性Yes4-6hrs20%VIII抗血友病A因子X染色体隐性No12-16hrs30%(60%如果手术)*仅针对单纯性因子缺乏第三十页，共六十九页，编辑于2023年，星期日31血浆蛋白N°同义名遗传方式维生素K依赖半衰期正常凝血最小需求量

IX抗血友病因子BX染色体隐性Yes18-24hrs10-25%(60%如果手术)XStuart因子常染色体隐性Yes36-48hrs10%(40-50%如果手术)XIPTAorRosenthal因子常染色体隐性No45-70hrs10-25%(60%如果手术)XIIHageman因子常染色体隐性No50-70hrs-XIII纤维蛋白稳定因子常染色体隐性No6to12days10%第三十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日32血浆蛋白N°同义名遗传方式维生素K依赖

半衰期正常凝血最小需求量

PK前激肽释放酶常染色体隐性No35h-KHPM高分子量激肽原常染色体隐性No6days-IIITF(组织因子)-No--IV钙离子-No--VI活化易变因子(Va)-No--第三十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期日33遗传性缺乏内源性途径FactorVIIIHaemophilia血友病A:FVIIIFVIII<1%为重度缺乏西方国家发病率

0.3：1000*VonWillebrandDisease血管性血友病

VWF;FVIII±在普通人群中占1%(多数为轻型)FactorIXHaemophilia血友病

B:FIXFIX<1%为重度缺乏

西方国家发病率1：106*VWF/FVIIIcomplex*AstudyofvariationsinthereportedhaemophiliaAprevalencearoundtheworldJ.S.STONEBRAKERetal,Haemophilia(2010),16,20–32第三十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期日34遗传性缺乏

内源性途径FactorXI=Rosenthaldisease罗森塔尔疾病以往的不正确的名称：血友病C罕见出血多样化<15%导致出血见于拔牙后或术后2/3病例或病人起源于德系犹太人第三十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期日35遗传性缺乏

内源性途径FactorXII=Hageman’sdisease哈格曼氏病常染色体隐性遗传流行病学：非常罕见与出血无关有文献报告纯合子个体的血栓风险首例确诊病人死于肺栓塞（纤溶酶原激活缺陷？）杂合子个体没有症状第三十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期日36遗传性缺乏

外源性途径FactorII低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症严重程度:轻度到重度

流行病学

1:2million*FactorV老的错误名字:OwrenParahaemophilia严重程度:轻度到重度

流行病学

1:1million*FactorX严重程度:轻度到重度流行病学1:1million**PEYVANDI,Fetal.Rarebleedingdisorders-ThrombHaemost,

2009,

Volume35,

N°4,

p.346第三十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期日37遗传性缺乏

外源性途径FactorVII严重程度:轻度到重度流行病学1:500,000*FactorXIII严重程度:轻度到重度流行病学1:2million**PEYVANDI,Fetal.Rarebleedingdisorders-ThrombHaemost,

2009,

Volume35,

N°4,

p.346第三十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期日38遗传性缺乏成年人正常范围

FactorsVIII,IX,XI,XII(内源性途径)60-150%

FactorVII(外源性途径)55-170%

FactorsX,V,II(外源性途径)70-120%第三十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期日39获得性因子缺乏获得性因子缺乏症通常是同时存在多种因子缺乏弥漫性血管内凝血DIC纤溶亢进维生素K依赖凝血因子缺乏(II,VII,IX,X)新生儿维生素K缺乏阻塞性黄疸肠道吸收不良鼠药中毒第三十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期日40获得性因子缺乏

肝病肝硬化，肝炎等首先FactorsVIIandX

，然后factorIIFactorV最后下降。一旦出现肝脏损害自身免疫性抑制物凝血因子抗体正常凝血蛋白丢失严重的肾病综合征口服抗凝剂(VKAs)治疗鼠药中毒第四十页，共六十九页，编辑于2023年，星期日41血友病A遗传性疾病：X染色体隐性遗传主要影响男性通过男性患者或女性携带者遗传女孩50%机率是XhX（携带者）男孩50%机率是XhY（血友病患者）全部女孩是携带者(XhX)全部男孩正常(XY)女孩50%机率是血友病患者(XhXh)女孩50%几率是携带者(XhX)男孩50%机率是血友病患者第四十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日42血友病A流行病学1：5000男婴分型重度:<1%FVIII(<0.01IU/ml)小外伤有频繁出血倾向，特别是关节和肌肉约50%血友病患者全世界的血友病重度患者有40万人* 中度:1%<FVIII<5%

中等创伤时出血（术后，拔牙等）轻度:5%<FVIII<40%严重创伤或手术才出血FromThrombHaemost2001;85:560第四十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期日43血友病A出血频率重度:日常生活中每周出血（1-2次）病人可能自发出血中度:日常生活中每月出血罕见自发性出血轻度:可能一生中均无症状日常生活中极其罕见出血第四十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期日44血友病A推荐的运动:游泳，乒乓球，钓鱼，跳舞，帆船，骑自行车等应避免的运动:拳击，橄榄球，空手道，摔跤，摩托车越野，曲棍球等

第四十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期日45血友病A维多利亚女王家系图

Victoriahaemophilia:“TheRoyalDisease”byYelenaAronova-TiuntsevaandClydeFreemanHerreidUniversityatBuffalo,StateUniversityofNewYork第四十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期日46血友病第二种最常见的类型以前命名的圣诞节疾病（于1952年发现第一例）病因：factorIX缺乏没有种族或性别差异血浆FIX正常范围50%到150%血友病B的分型：轻度，中度和重度。血友病BFrom第四十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期日47血友病B分型:重度≤1%大约60%的血友病患者受伤后可能频繁有自发性出血，常见于关节和肌肉中度:1%-5%约15%的血友病患者受伤后出血，有些则没有明显的原因（自发性出血）轻度:5%-50%

严重损伤，创伤或手术后出血From第四十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期日48(E.FressinaudandD.Meyer,2005)FVIIIactivity/VWF:Ag<0.5VWF:FVIIIB

levelVWDtype2Nnormalorslightly

HaemophiliaAVWDtype3VWDtypes1and2VWF:RCo/VWF:AgVWF:CB/VWF:AgRIPAMultimerdistributionVWF:Ag出血性疾病的诊断血管性血友病还是血友病A?

诊断流程第四十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期日4、病例分析第四十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期日50

这是什么疾病？

2010年10月患者曾查凝血功能正常；半个月前因“胃肠炎”使用依替卡星1周。既往有溃疡性结肠炎病史，目前病情稳定。凝血功能：PT>70s，APTT>150s

2010年11月底张某，M／67y结肠息肉术前凝血常规筛查PT96.4s，APTT323.2s，TT13.2s，Fib3.78g/L考虑手术体征：无明显出血倾向治疗：维生素K1及血浆输注效果不佳入住上一级医院第五十页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例1入院后辅助检查凝血功能：PT>70s，APTT>150s；正浆纠正试验：PT25.9s，APPT58.4s；凝血因子活性检测：FV：3％，FII，FX活性正常；V因子抑制物：1.6BU/ml诊断？免疫指标及肿瘤指标筛查未见异常；考虑获得性V因子抑制物产生与依替米星使用相关；入院10日后复查凝血指标APTT46.3SPT17.5S，未予特殊治疗，出院随访。出院诊断：获得性V因子抑制物第五十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病因与发病机制早期报道多与近期手术中使用牛凝血酶相关；Franchini等＊对78例非牛凝血酶所致获得性V因子抑制物的病例进行了总结发现：抗生素使用42％手术31％感染23％肿瘤22％自身免疫病13％特发性21％＊JThrombThrombolysis(2011)31:449–457第五十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期日获得性V因子抑制物临床表现临床表现差异显著，轻者无症状，重者可发生致命出血；粘膜为最常见出血部位：血尿、便血等；

典型实验室表现：APTT、PT延长，且正常血浆不能纠正；确诊试验：V因子水平及抑制物测定处理：取决于临床表现，部分患者可自愈第五十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例2患者李××，男，74岁2011-4始无诱因全身多发浅表及深部血肿：左腘窝及小腿血肿；左下腹部血肿Φ15cm伴左下肢无力麻木；外院血常规、凝血功能筛查无异常发现，间断予FFP输注。既往无出血史；94年左股骨颈骨折行手术治疗，出血不多未输血；否认特殊用药史；否认家族史；第五十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例2入院后辅助检查血RT：WBC5.0*109/LHb110g/LPLT318*109/L血小板聚集试验：（-）凝血筛查：

PT11.1SAPTT22.8STT16.4SFib4.14g/LCONT'D因子XIII定性试验（尿素溶解试验）：阳性因子XIII抑制物初筛试验：阳性诊断：获得性XIII因子抑制物第五十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期日获得性XIII因子缺乏获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导致；可能病因包括药物（异烟肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎症性肠病等第五十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例3：

男9岁，自幼反复膝关节疼痛肿胀，1周前运动后，右膝关节疼痛难忍，肿胀。

X示膝关节骨膜囊肿行骨科手术，术中出血不止。其舅舅有类似病史。

BPC18.4万BT4’PT13”APTT90”Fib3g/lTT18”FVIII1%FIX84%FXI100%血友病HA(重型)

第五十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例4：遗传性FVII缺乏症

男，23岁，因血尿一个月于1991.11.20，入院泌尿外科。查体：中度贫血貌，无黄染，皮肤粘膜无出血点及紫癜，LN(-)，心肺(-)，肝脾未及。实验室检查：Hg90g/L，BPC100X109，尿RT，WBC少许，RBC#，肾功能正常。因血尿原因不明请血液科会诊。第五十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例4

追问病史，患者出牙，拔牙时牙龈渗血，劳累后关节肿痛。家族中无类似症状患者。其父母为姨表兄妹近亲结婚。凝血因子检查：FVII：C0.1%，对患者家系3代12人进行了调查，先证者母亲，二弟，二妹，表弟虽无出血症状，但FVII分别为0.40，0.15，0.27，0.35。故诊断为先天性FVII缺乏。经用PCC及输血浆治疗，患者血尿消失。第五十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例5FⅫ缺乏症

患者女，27岁，无出血史，无家族史，产前常规行凝血筛选试验检查，发现APTT明显延长：

PT11.6”APTT164.5”

Fib4.23g/LTT15.6”vWF179%FⅧ:C125%FⅨ:C77.6%FⅪ:C92%FⅫ:C0.2%第六十页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例6：血管性血友病(VWD)

女性26岁月经30天未净。有鼻衄，月经量多史。

PE：轻度贫血貌，皮肤散在新鲜出血点与陈旧性紫斑血常规：Hb82g/L，WBC6.8X109，PLT96X109/LBT>20，APTT44.7，PT11.7，TT15.2

血小板聚集：ADP（2um)53.4，53.2，59.8Risto(1.25)12.7，10.1，15.3vWF:Ag21.7%，血浆中存在各种分子量的多聚物。

第六十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期日病例