二聚体检测的临床应用演示文稿

二聚体检测的临床应用演示文稿当前1页，总共58页。二聚体检测的临床应用当前2页，总共58页。D-Dimer检测技术的发展目前有超过30种检测方法在使用当前3页，总共58页。一、D-二聚体的产生及检测应用现状凝血系统内源性凝血外源性凝血凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白单体纤维蛋白原交联纤维蛋白FDPX,Y,D,E等碎片X′,Ｙ′,Ｄ,Ｅ等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等复合物纤溶系统纤溶凝固当前4页，总共58页。5FEU(340KD)DDU(190KD)所检测的D二聚体片段当前5页，总共58页。D-二聚体检测的应用现状□制备单克隆抗体，针对的只是某类型D-二聚体。□病理过程中可产生多种类型D-二聚体，由于不同检测试剂只测定其中某种类型，而非降解片段的全部，因此各类试剂在对同一标本进行测定时，其敏感性显著不同。□目前，>30种检测方法（20余种单克隆抗体）被应用于临床，不同试剂间差异非常显著。当前6页，总共58页。D-二聚体检验方法的演变□低敏方法导致许多病理状态无法及时反映。□2007年美国医师学会（ACP）和美国家庭医师学会（AAFP）发布了静脉血栓栓塞症的诊断、治疗和预防的临床实践指南。AnnInternMed.2007,5:57-62.AnnInternMed.2007,146:204-210.□2008年欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊疗指南。EurHeartJ,2008;29(18):2276-2315.□《急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识》中华内科杂志2010年1月。□推荐中高敏感度的方法□国际上目前已经普遍采用高敏方法。□原方法敏感度低：阳性率低□新方法敏感度高：阳性率高□临床：与既往的使用经验不符当前7页，总共58页。D-二聚体临床应用进展随着技术的进步，临床应用也在不断深入早期替代FDP和3P实验用于DIC的诊断和监测高阴性预示能力和高灵敏度，用于静脉血栓栓塞排除、早期DIC的诊断和溶栓治疗监测静脉血栓栓塞复发的监测，抗凝药物停药的风险评估内、外、妇、儿多种疾病血栓风险评估、病程动态监测

及预后评估恶性肿瘤的预警信号…...当前8页，总共58页。无统一的国际标准目前有超过30种检测方法和20多种单抗被使用。存在两种报告单位：D-dimer（DDU）和纤维蛋白原当量(FEU)抗体对D二聚体不同片段有不同的亲和力不同的试剂有不同的干扰情况9二、D-二聚体检测标准化问题当前9页，总共58页。10美国临床实验室标准化协会（CLSI）H59-P推荐指南当前10页，总共58页。排除静脉栓塞的试剂要求建立排除诊断的阈值（cutoff值）必须有高的阴性预示值、灵敏度必须在阈值浓度水平有较好的重现性厂家应提供主要特征评估的数据来源CLSI

59-A（2010）推荐的预测值特征：当前11页，总共58页。12D二聚体试剂标准——中国国家标准（讨论稿）4.2阴性预测值结合临床诊断的验前概率进行D-二聚体检测，其阴性预测值应不低于95%。4.3测试范围涵盖制造商提供的用于排除诊断的临界值的1/2到4倍的临床标本测定值。4.4线性D-二聚体试剂在测试范围内，线性相关系数应大于0.98。4.5精密度4.5.1重复性用正常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（CV）不超过15％，用高值异常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（CV）不超过10％。……我国正在制定有关D-二聚体检测的质量管理规范当前12页，总共58页。134.7报告方式

D-二聚体的报告单位通常包括纤维蛋白原等量单位（FEU）和D-二聚体单位（DDU）两种形式。FEU是将D-二聚体的量用降解前纤维蛋白原分子的量来表达，因此，用FEU表达的D-二聚体的量相当于用DDU表达的1.7倍。在D-二聚体报告方式中还包括ng/mL、ug/mL和mg/L等形式，通常应该直接采用制造商提供的单位，不建议进行形式和量纲的转换当前13页，总共58页。14当前14页，总共58页。15三、

D-二聚体检测的临床应用★深静脉血栓、肺栓塞（早期排除诊断）★

DIC的早期诊断和动态监测★外科手术后的血栓监测★妊高症、先兆子痫的监测★恶性肿瘤、白血病早期识别、血栓监测★肝脏疾病（重症肝炎、肝硬化）★肾脏疾病（肾病综合征、肾移植术后）★溶栓治疗评估及血栓复发的监测★心血管疾病病情评估（心力衰竭、房颤、旁路手术）★脑梗死鉴别和治疗监测★严重感染当前15页，总共58页。161.DVT和PE的排除

D-二聚体检测最大的临床价值是用于排除DVT（深静脉栓塞）和PE（肺栓塞）。循证医学证实其VTE和PE的排除性诊断价值。目前临床结合验前概率（pretestprobability,PTP）同时使用高灵敏度方法检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（<0.5mg/LFEU）,即可排除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查。当前16页，总共58页。17DVT的临床评估（验前概率）临床表现分值带瘤生存(治疗的前6个月或最初缓解期)1麻痹,轻瘫或下肢石膏固定1绝对卧床3天以上或2级以上手术的12周内1深静脉系统压痛1下肢肿胀1腓肠肌3cm以上或胫骨粗隆下10cm以上肿胀1下肢明显的凹陷性水肿1浅表侧枝静脉症状(非静脉曲张)1曾有DVT病史1DVT不太可能：≤1；DVT可能：≥2当前17页，总共58页。DVT排除诊断流程图18当前18页，总共58页。ACCP-9DVT临床可能性测评表(PTP)当前19页，总共58页。20

PE的临床评估临床表现分值具有DVT临床症状(至少存在下肢肿胀和触痛)3已考虑或准备考虑PE诊断3心律超过100次/min1.5卧床或术后4周内1.5曾有DVT或PE病史1.5咯血1恶性肿瘤(治疗中,治疗或缓解前6个月)1低风险：<2分；中风险：2-6分；高风险：>6分当前20页，总共58页。212.弥漫性血管内凝血（DIC）的诊断作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。D-二聚体与FDP同时测定，可大大提高其诊断效率。当前21页，总共58页。DIC实验室指标的选择和应用同时有三项以上异常：血小板计数：<100×109/L，或进行性下降血浆纤维蛋白原：<1.5g/L或>4.0g/L,或进行性下降D-二聚体、FDP：进行性增高凝血酶原时间（PT）：缩短或较正常对照延长3sec以上，肝病超过5sec纤溶酶原（PLG）：含量、活性降低FⅧ活性：<50%（肝病必备）当前22页，总共58页。23诊断DIC中应用敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）单用FDPs1006787单用D-D916180联用FDPs+DD919495鉴别原发性纤溶和继发性纤溶（DIC）：前者FDPs↑，D-D↑/N；后者FDPs和D-D都↑。当前23页，总共58页。

血栓是否溶解指标：D-dimer,FDP明显增高出血监测指标：Fbg（1.2-1.5g/l)、TT（大于正常对照的1.5-2.5倍）停药指标：TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物)或F1+2正常；（停抗凝药）D-dimer恢复正常（停抗溶栓药）3.溶栓治疗的监测当前24页，总共58页。►明显升高（与治疗前比较有数倍变化）►出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效►从峰值下降后可以逐渐停药►升高后维持一个平台期，则提示用药不足用药起效用药不足*对D-dimer检测的要求：快速、定量、宽范围D-dimer检测用于溶栓疗效监测当前25页，总共58页。溶栓治疗的时间窗脑栓塞：3h6h心肌梗塞：6h12h深静脉血栓：7-10天14天26当前26页，总共58页。提示会发生出血副作用的指标纤维蛋白原 ≦1.0g/L血小板计数≦50×109/LAPTT＞正常值的2倍以上溶栓过程中，每天至少检测1次。9当前27页，总共58页。4.评估溶栓或抗凝治疗后血栓复发风险一名46岁的近端深静脉血栓病人，第一次发生深静脉血栓，经过6个月抗凝治疗，D二聚体水平降低至正常（0.5mg/LFEU），第9个月D二聚体水平再次升高，至第20个月发生第二次深静脉血栓，经过6个月抗凝治疗，D二聚体水平下降至正常，第28个月，D二聚体水平升高，第32个月发生第3次深静脉血栓，之后一直保持抗凝治疗，D二聚体控制在正常水平，PT-INR控制在2-3.当前28页，总共58页。5.孕妇的D二聚体水平孕妇处于高凝状态，常规的DVT/PE排除的cutoff值并不适用于孕妇，如图显示：正常孕妇随着孕期的增长，D二聚体水平逐渐升高，直至产后D二聚体才开始下降。该文章建议：应建立适合孕妇的DVT/PE的排除诊断的cutoff值。Thediagnosticmanagementofacutevenousthromboembolismduringpregnancy:recentadvancementsandunresolvedissues.M.Tan*,M.V.Huisman文中建议INNOVANCED-Dimer对于孕妇的排除诊断DVT的cutoff值为1.5mg/LFEU。当前29页，总共58页。妊娠20周D-二聚体与FDP的变化30当前30页，总共58页。妊娠36周D-二聚体与FDP的变化31当前31页，总共58页。项目应用范围口服避孕药特征：D-Dimer随用药显著增高。年龄：>35y的妇女尤为明显。禁忌：血栓、心绞痛和TIA、DM、高血压、癌症。抗磷脂综合症早期流产：3次以上，原因不明，常罹患血栓。凝血试验：D-Dimer

增高、

APTT延长、FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性减低，原因不明。围产期D-Dimer：持续增高提示DVT风险。位置：左下肢发病显著多于右下肢。人群：高龄产妇围产期静脉血栓监测重度子痫前期病理基础：血管内皮广泛损伤。实验室检查：D-Dimer↑、vWF↑、AT↓妇产科患者的血栓风险当前32页，总共58页。6.儿科疾病D-二聚体检测的阳性率当前33页，总共58页。7.老年人D二聚体水平随着年龄的升高，D二聚体作为DVT排除的cutoff值需要逐渐提高来源：PotentialofanageadjustedD-dimercut-offvaluetoimprovetheexclusionofpulmonaryembolisminolderpatients:aretrospectiveanalysisofthreelargecohorts.Rene´eADouma,physician,1Gre´goireleGal,physician,2MaaikeSo¨hne,physician,1MarcRighini,physician,3PieterWKamphuisen,physician,1ArnaudPerrier,professor,4MariekeJHAKruip,physician,5HenriBounameaux,professor,3HarryRBu¨ller,professor,1Pierre-MarieRoy,professor6当前34页，总共58页。老年人D二聚体水平大于60岁的年龄组，排除DVT的D二聚体的CUTOFF值为1000ug/LFEU（1.0mg/LFEU）时，灵敏度和阴性预示值均为100%，因此，对于大于60岁的病人，DVT排除的D二聚体cutoff值可以设定在1.0mg/LFEU来源：Anage-adaptedapproachfortheuseofD-dimersintheexclusionofdeepvenousthrombosis.FredJ.L.M.Haas,1*RogerE.G.Schutgens,2andDouweH.Biesma2,3当前35页，总共58页。36手术类型D-Dimer峰值时间峰值水平恢复正常时限Ⅰ型腹壁手术多数正常──Ⅱ型腹腔内手术5-7d1500ng/ml<30dⅢ型腹膜后或肝脏手术5-7d4000ng/ml<40d8.外科术后静脉血栓的监测□

术后DVT发生率与年龄、手术类型、创面、手术持续时间相关。□DVT可在术后3d～2w内发生，需连续监测。□手术损伤造成的D-二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高。当前36页，总共58页。血浆D二聚体临床界值为10μg/ml（乳胶免疫比浊法）术后7天行D二聚体检测敏感性和特异性最高全髋关节置换术的敏感性95.5%，特异性96.9%全膝关节置换术的敏感性94.4%，特异性90.0%1D二聚体﹥500ng/ml对脾切除术后脾或门静脉血栓形成的预测敏感性是88.9%，特异性78.2%。21SHIOTAN,etal.JOrthopSci,2002,7(4);444-4502WangL,etal.ThrombRes,2010,125(5):e206-e209术后静脉血栓的预测当前37页，总共58页。血栓风险患者范围预防选项低度风险可活动患者的较小手术可完全活动患者的中等手术无特殊的预防措施早期的积极活动中度风险多数普通外科手术开放性妇科手术泌尿外科手术LMWH或低剂量肝素或磺达肝癸钠高度风险膝关节或髋关节整形手术膝关节骨折手术严重创伤脊索损伤LMWH或磺达肝癸钠或华法林（INR2.0-3.0）不同类型手术的血栓风险分层当前38页，总共58页。

各种手术与VTE的发生率（1）手术名称VTE发生率（%）神经手术7~45冠脉搭桥术0.7~50瓣膜置换术1.0~50心、肝、肾、胰移植术1.8~11.3疝手术25~50妇科手术7~45人工心脏50普外科手术4~35胸外科手术26~65当前39页，总共58页。各种手术与VTE的发生率（2）手术名称VTE发生率（%）剖宫产术22.4髋关节手术37~74髋股V血栓摘取术31~100直/结肠手术35~70泌尿系手术20~40全膝关节置换术40~76股骨骨折手术50当前40页，总共58页。

9.D-二聚体与心脑血管疾病41静脉血栓：排除诊断动脉血栓：鉴别诊断和病情监测D-二聚体对于心血管疾病的价值正在被重新认识目前普遍认为心血管疾病患者D-二聚体水平增高提示患者病情严重。冠脉综合征、冠脉再灌注损伤、慢性心衰、主动脉夹层房颤等均可引起D-二聚体不同程度升高，需动态监测当前41页，总共58页。急性大脑内出血急性大脑内出血的病人，神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得D二聚体有显著性差异。文章的结论是：对于急性大脑内出血的病人，D二聚体大于1.9mg/LFEU时，神经系统损伤的比值比为OR6.8;病人死亡的比值比为OR8.75.因此，D二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡的预测因子。来源：PlasmaD-dimerpredictspooroutcomeafteracuteintracerebralhemorrhage。P.Delgado,MD;J.A´lvarez-Sabı´n,MD,PhD;S.Abilleira,MD,PhD;E.Santamarina,MD;F.Purroy,MD,PhD;J.F.Arenillas,MD,PhD;C.A.Molina,MD,PhD;I.Ferna´ndez-Cadenas,MSc;A.Rosell,PhD;andJ.Montaner,MD,PhD当前42页，总共58页。D-二聚体在脑梗塞中应用腔隙性脑梗塞患者：D-二聚体增高不常见。心源性脑栓塞患者：D-二聚体增高常见。D-二聚体水平变化与治疗方式和药物有关

抗凝药物直接凝血酶抑制剂合成凝血酶抑制剂抗血小板药物

溶栓药物当前43页，总共58页。脑血栓形成脑血栓栓塞脑动脉粥样硬化或动脉炎由原发病引发血栓形成血管内皮损伤血小板活化纤溶活性减低血液粘度增加身体其他部位的栓子脱落入血（血栓、气栓、脂肪栓子、感染性栓子、癌细胞、寄生虫）原发病引起的止凝血系统紊乱。血流缓慢或瘀滞栓子经血流进入颅内血管管腔狭窄或闭塞脑血管闭塞与闭塞血管相关的脑组织缺血、缺氧，严重者脑组织局部损伤或坏死。导致与闭塞血管相关的脑组织损害而发生的急性缺血性脑血管病。（房颤、慢性心力衰竭）当前44页，总共58页。10.恶性肿瘤与止凝血障碍45恶性肿瘤：对于止凝血系统具有促凝效应，无论恶性实体瘤或白血病都会导致患者出现严重的高凝状态或血栓。文献：恶性肿瘤患者血栓发病率约10％～30％，以腺癌并发血栓最为常见。包括：胰腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌等。临床：癌症患者常见术后肺栓塞发生。现状：临床医生的关注点更多集中于：对于癌症患者术后进行抗凝治疗以减少肺栓塞发生，降低患者的死亡率，如应用LMWH。当前45页，总共58页。10.恶性肿瘤与止凝血障碍□1865年，ArmandTrousseau报道，胃癌患者有自发凝血

倾向，易形成静脉血栓。后被大量临床研究所证实，称为

“Trousseau”综合征...。□近年来，随着癌症患者存活时间的延长，患者血栓栓塞

发病率却较前明显增高。据统计，约90%的恶性肿瘤患

者存在血栓形成倾向。国外研究显示，肿瘤患者的死亡原因中，血栓仅次于肿瘤本身而位居第二位。□临床表现

（1）无症状的高凝状态/血栓栓塞

（2）DVT、致死性PE和DIC当前46页，总共58页。一般来说，恶性肿瘤患者中血栓发生率为10%~30%，其中胰腺癌为17-57%，支气管肿瘤16%，胃癌3.8%，卵巢癌8%，前列腺癌4%，大肠癌3.5%，泌尿道癌3%，造血系统恶性疾病2%。肿瘤导致有明显临床意义的血栓形成主要发生在肿瘤的化疗和外科手术环节上。恶性肿瘤的血栓发生率当前47页，总共58页。LevineMN,LeeAY,KakkarAK.Thrombosisandcancer.

AmSocClinOncolEducationalBook,2005,748当前48页，总共58页。●肿瘤细胞可自主分泌TF样物质或CP（癌促凝物质），通过FVIIa或无需FVIIa激活FX；●肿瘤细胞自主分泌FII、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIIIa等凝血因子，促使局部高凝而导致血栓；●通过应激反应，使机体产生过多的FVIII、Fg等急性反应相蛋白和vWF、Fn等多功能蛋白，引发血栓；●改变体内的纤溶活性物质和纤溶抑制物的平衡，调低血液凝固调节系统的活性，促进血栓形成；●治疗过程中药物等因素导致的止血血栓机能改变。●血流变学异常和微循环障碍恶性肿瘤导致血栓形成的机制当前49页，总共58页。恶性肿瘤与血栓的相互影响□恶性肿瘤的代谢产物或其对组织、血管的损伤激活凝血和血小板系统。□血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏，并利于其转移。当前50页，总共58页。肿瘤血栓疾病的不同表现血栓形成虽以静脉栓塞为代表，但与非肿瘤原因的静脉栓塞在临床上和发病机制上都有很大不同。临床上恶性肿瘤引发的静脉栓塞，也以深静脉血栓为主，但不是孤立的，往往呈游走性、多发性，也累及浅静脉。如，在下肢深静脉血栓、肺栓塞基础上，还有胸部静脉和上臂静脉的栓塞。甚至有的患者是在静脉血栓发生后数月至数年才诊断出恶性肿瘤。当前51页，总共58页。52近年来的研究发现□临床实践中：对于不明原因的D-二聚体显著增高的患者，当排除了血栓性疾病和肝脏疾病后，则应高度怀疑…恶性肿瘤的可能性。□临床观察发现：“不明原因的”或“无症状”静脉血栓的存在，往往是癌症发生的预警性征兆。当前52页，总共58页。四、D-二聚体阳性结果的解释<0.5mg/LFEU，结合验前概率评估，中、低风险的疑似患者可排除DVT和PE，无需再做进一步检查。>0.5mg/LFEU，不能排除静脉栓塞性疾病，应结合临床表现和其他检查综合评估血栓性疾病的风险，必要时进行动态观察。结合病人群建立D-