CRF微炎症诊治南昌大学二附属医院

CRF微炎症诊治南昌大学二附属医院第1页/共45页近年发现许多慢性病如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及慢性肾脏病（CKD）等患者体内C反应蛋白、炎症细胞因子等有轻度增高，提出“微炎症状态”学说。第2页/共45页

慢性肾衰竭（CRF）患者普遍存在“微炎症状态”，维持性血液透析（MDH）患者发生率更高。炎症是CRF患者心血管事件的独立危险因素之一。CRF患者中炎症和尿毒症毒素比传统的心血管病危险因素如高血压、高血脂、吸烟等的影响作用更大。-----ShimingM,etal.BloodPurif,2000.第3页/共45页微炎症状态的概念微炎症状态是指机体没有明显的全身或局部感染迹象，受各种微生物、内毒素、化学物质、补体、免疫复合物等刺激而发生的以促炎症因子释放为中心的炎症反应。微炎症状态与微生物感染引起的全身炎症反应综合征是完全不同的疾病第4页/共45页微炎症状态的标志微炎症状态表现为循环中炎症蛋白和炎症因子升高，导致各种并发症C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样物质(SAA)、铁蛋白等正性急性反应蛋白和白细胞介素1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子升高白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白等负性急性反应蛋白降低

-----RamirezR,etal.ContribNephrol,2007.

第5页/共45页由于微炎症状态临床表现隐匿，因此在临床上尚未引起足够重视。第6页/共45页

展望

微炎症状态的治疗

微炎症状态的诊断

微炎症状态对CRF的影响

产生微炎症状态的原因CRF微炎症状态的原因及诊治第7页/共45页1

产生微炎症状态的原因第8页/共45页CRF本身原因透析相关因素不同血管通路的影响第9页/共45页CRF本身原因肾小球滤过率下降前炎症因子及炎症蛋白、清除减少，使炎症因子在体内潴留，血液透析亦不能清除这些因子CRF体内代谢紊乱，糖基化终末产物(AGEs)和晚期氧化蛋白产物(AOPPs)的聚集增多，促进IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子升高主要原因第10页/共45页-----侯凡凡等.中华医学杂志,2004.侯凡凡等对非糖尿病非透析CRF患者单核细胞表面AGEs受体（RAGE）表达研究发现，RAGE表达增加在CRF早期即已发生，并随肾功能恶化而增加，且其表达增加和血浆AGE水平与循环TNF-α、CRP等炎症标记物呈正相关，从而表明CRF本身即已具有微炎症状态的存在。第11页/共45页CRF患者维生素E、维生素C等抗氧化物质缺乏，使患者普遍存在氧化应激，在早期即可出现脂质过氧化增强，抗氧化能力降低，刺激单核细胞产生IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子。糖基化终末产物(AGEs)和晚期氧化蛋白产物(AOPPs)等的蓄积也与氧化应激的发生相关。第12页/共45页容量负荷过重是CRF患者常见状态，其可导致患者体内IL-6、TNF-α及内毒素等水平升高，体内白蛋白水平下降，进而激活免疫反应，维持微炎症状态的发展。第13页/共45页肾素-血管紧张素系统（RAS）在微炎症状态中起重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngII）是肾素-血管紧张素系统的主要活性产物。

CRF时AngII分泌增加直接调节血流动力学

单核细胞活化IL-6、TNF-α分泌增加AngII作为一种生长因子、致炎性因子或致纤维化因子调节与炎症有关的生长因子、趋化因子及黏附分子、细胞外基质的表达，在机体炎症相关疾病中发挥重要作用。第14页/共45页CRF时水负荷过重，可能存在的心力衰竭，肠道屏障障碍使肠内毒素弥散入血液中刺激单核细胞分泌炎症因子等均可能参与了微炎症状态的发生。第15页/共45页透析相关因素透析膜的生物不相容性是血透患者微状态的最重要原因。“生物不相容性”生物膜能刺激白细胞、补体的活化及炎症因子、细胞因子的产生等，造成抗氧化物质的丧失，对微炎症过程产生影响，在微炎症状态的持续中发挥重要作用，参与一系列并发症如：动脉粥样硬化、低蛋白血症、营养不良等的发生发展。第16页/共45页

透析液的微生物污染是产生微炎症状态的另一个重要原因。除了细菌的直接污染外，透析液中的细菌产物，如内毒素、脂多糖(LPS)和肽聚糖都能够诱导细胞因子的产生最终导致炎症反应的发生。第17页/共45页

-----BossolaM,etal.ClinJAmSocNephrol,2009.Bossola等在血液透析患者中研究表明，透析液中细菌来源的DNA片段(BDNAs)能提升CRP、IL-6的水平，导致微炎症状态的发生。第18页/共45页此外，透析液的纯度也备受关注，超纯透析液通过减少透析患者脂代谢紊乱和降低氧化应激，减少炎症反应和潜在心血管事件发生。第19页/共45页血管通路尤其是深静脉留置导管的不通畅和感染是一个不容忽视的问题，其参与微炎症状态的维持。国内程亚菲等通过对比血液透析内瘘患者和深静脉置管患者的超敏CRP(hs-CRP)的水平，表明内瘘患者的微炎症状态明显低于深静脉置管组，从而证实了不同血管通路其微炎症状态有明显差异。

-----程亚菲等.中国中西医结合肾病杂志,2010.不同血管通路的影响第20页/共45页

微炎症状态对CRF的影响

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贫血营养不良和低蛋白血症心血管疾病第22页/共45页微炎症状态导致CRF患者发生一系列临床并发症。心血管疾病是微炎症状态最重要的并发症，动脉粥样硬化是其中最常见的，微炎症通过炎症因子损伤内皮细胞的功能，加速心血管疾病的进程，相反，心血管疾病亦加重微炎症状态发展。第23页/共45页

-----KamyarKZ,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,2001.CRF患者摄入减少、蛋白丢失过多、蛋白降解等原因导致营养不良和低蛋白血症，营养不良-炎症复合体综合征(MICS)的提出大大提升了营养不良在微炎症状态中的作用，其与CRF患者死亡率密切相关。第24页/共45页CRF患者铁代谢障碍、骨髓红细胞生成抑制、对红细胞生成素(EPO)反应低下等会导致贫血。以上并发症严重威胁CRF患者的生活质量及生存。第25页/共45页3微炎症状态的诊断第26页/共45页由于目前尚缺乏对微炎症状态监测既敏感又特异性强的指标，因此微炎症状态的诊断还比较困难。CRP是早期公认反映体内炎症状态的重要标记物。然而，尽管CRP反映体内炎症状态，但对于CRF患者的微炎症状态却缺乏敏感性。第27页/共45页

-----陈忠余等.国际检验医学杂志,2006．

随着实验手段的提高，目前可以检测出血液中存在的微量CRP，即hs-CRP。有研究认为hs-CRP可以更精确的检测出MHD患者存在的微炎症状态，敏感性更高,其水平轻度升高(<10-15mg/L)即可诊断微炎症。因此，建议将hs-CRP作为微炎症状态的诊断指标。

第28页/共45页必须指出，hs-CRP增高的原因很多，必须排外其他引起炎症因子升高的原因，如近期感染，结缔组织病等。第29页/共45页4

微炎症状态的治疗

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-----FriedLF.KidneyInternational,2008.药物治疗-他汀类传统的降脂作用，有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平而减少氧化应激非降脂的肾脏保护作用，这种作用表现在抗炎、调节免疫、改善内皮细胞功能等他汀类药物第31页/共45页他汀类药物的使用可以降低CRF患者炎症因子IL-6、hs-CRP水平的表达，且剂量增加效果更明显，炎症因子的下降水平与总胆固醇及低密度脂蛋白的下降水平不成比例；他汀类药物也可使血清白蛋白及血红蛋白等营养相关指标水平上升。第32页/共45页AngII在CRF微炎症状态中起重要作用。ACEI阻断AngII的生成，ARB阻断AngII与其受体的结合，均对微炎症状态有治疗作用。药物治疗-ACEI、ARB第33页/共45页

-----唐琦等.中国血液净化,2008.

-----陈学波等.中国中西医结合肾病杂志,2009.

厄贝沙坦的研究同样也证实了阻断血管紧张素受体可以通过阻止血管紧张素Ⅱ的作用抑制MHD患者微炎症状态。

MHD患者使用福辛普利后，血清CRP、TNF-α和IL-6水平显著下降，表明减少血管紧张素Ⅱ生成可抑制微炎症。第34页/共45页药物治疗-左卡尼汀左卡尼汀作为机体天然存在的物质，其主要功能是促进脂类代谢，并促进长链脂肪酸氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。近年来有研究提示左卡尼汀具有抗炎和抗氧化的特性。第35页/共45页CRF患者由于食欲下降、胃液分泌减少以及透析清除增加等原因导致血液及组织中左卡尼汀浓度下降。左卡尼汀通过抑制IL-1、IL-6、TNF-α等前炎症因子的产生，及改善脂代谢、蛋白质的合成代谢以及能量代谢，使细胞能量增加，肌肉和心脏功能增强，氧耗减少，肌肉和蛋白分解降低，从而改善微炎症和营养状态。第36页/共45页抗氧化剂如维生素E、维生素C等可减少血浆中的脂质过氧化，能抑制单氧活性，清除自由基，降低血小板的黏附性，阻止血管平滑肌细胞的增殖，抑制单核巨噬细胞释放炎性介质，对微炎症进展和动脉粥样硬化的发生具有保护作用。药物治疗-抗氧化剂第37页/共45页血液透析生物膜的生物相容性与微炎症反应密切相关，应尽量选用生物相容性较好的合成膜。铜仿膜作为早期血液透析器使用的生物膜其“生物不相容性”导致透析患者明显不良反应，已逐渐被淘汰。从透析治疗方面--改善透析膜生物相容性第38页/共45页随着近年透析技术改进，通量聚砜膜较低通量醋酸纤维素膜能够显著改善MHD患者的微炎症状态，使CRP、IL-6水平明显下降，白蛋白水平明显上升。第39页/共45页透析液的不纯，透析水和透析液细菌、内毒素污染备受关注。MHD患者的微炎性反应、氧化应激均与上述因素有关。使用双级反渗膜、安置内毒素滤器、水系统定期消毒等以提高水质量是重要措施之一。如上所述，超纯透析液的使用也被证明是有效的方法。从透析治疗方面--改善透析用水和透析液质量第40页/共45页营养不良对微炎症的发生发展起着促进作用，所以改善营养状况有助于减轻的微炎症状态的作用亦不能忽视；目前国内对