hbv肝硬化抗病毒治疗管理

hbv肝硬化抗病毒治疗管理第1页/共35页2治疗目标第2页/共35页各国指南代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求2009AASLD2持续抑制病毒复制,阻止肝病进展改善生活质量和延长存活时间2012APASL3持续抑制病毒复制，防止肝脏功能失代偿延长生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展提高生活质量，延长生存期1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85第3页/共35页治疗目标总体治疗目标总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。代偿期肝硬化的首要目标阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生失代偿性肝硬化的首要目标维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求第4页/共35页5治疗指征第5页/共35页抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展6疾病进展发生率（％）月疾病进展发生率（％）月安慰剂17.7%NUCs7.8%P=0.001LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。下降55.6%第6页/共35页越早抗病毒治疗死亡风险越低7基线（月）HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗JClinGastroenterol2011;45:818–823第7页/共35页代偿期肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBVDNA≥104cp/ml无论ALT正常或升高HBVDNA≥103cp/ml无论ALT正常或升高2009AASLD2HBVDNA>2,000IU/ml（相当104cp/ml），无论ALT正常或升高2012APASL3HBVDNA>2,000IU/ml（相当104cp/ml）2012EASL4只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

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2012;.57(1):167-85决定是否开始治疗的唯一因素是HBVDNA水平第8页/共35页抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果Child-Turcotte-Pugh评分改善≥2分患者比例MELD评分改善Liaw,etal.Poster2662010APASLLiaw,etal.PosterPP13-1042011APASL.HepatolInt2011;5:3–558第9页/共35页失代偿肝硬化抗病毒治疗指征指南指征2010中国指南1只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗2009AASLD2HBVDNA可测的失代偿肝硬化患者要求立即核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植2012APASL3若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗，推荐终身治疗。2012EASL4无论HBVDNA水平的高低，都需治疗，推荐终身治疗，等待肝移植1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85第10页/共35页抗病毒治疗药物介绍第11页/共35页目前的抗病毒药物干扰素普通干扰素α聚乙二醇干扰素α-2a聚乙二醇干扰素α-2b核苷（酸）类拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯第12页/共35页核苷（酸）类药物治疗1年HBVDNA降幅1.ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354(10):1001-1010.2.LaiC-L,etal.NEnglJMed2006;354(10):1011-1020.3.MarcellinP,etal.NEnglJMed2008;359(23):2442-2455.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816.5.HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800-807.6.LaiC-L,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.ETV是目前最强效的核苷类药物第13页/共35页ETV可改善乙肝肝硬化患者组织学、逆转肝纤维化

组织学改善Ishak纤维化评分改善69例患者接受ETV治疗3年以上并具有长期肝脏活检数据（中位活检时间6年）100%患者于进行长期活检时达到HBVDNA<300拷贝/毫升96%的患者获得组织学改善，88%的患者获得肝纤维化改善73%96%患者比例(%)02040608010048周长期治疗280周（3-7年）32%88%048周长期治疗280周（3-7年）患者比例(%)20406080100组织学改善定义为：Knodell炎症坏死评分下降≥2分，并且Knodell纤维化评分没有恶化Ishak纤维化评分改善定义为：Ishak纤维化评分下降≥1分ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.第14页/共35页TDF抗病毒治疗可逆转肝硬化N=641，替诺福韦300mg/d348名受试者有完整肝穿刺结果，且均完成240周的治疗治疗1年和5年，Knodell评分和Ishak评分均明显改善MarcellinP,etal.Lancet2013;381:468–75.第15页/共35页安全性第16页/共35页线粒体毒性是核苷（酸）类的共同安全隐患药物肾毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM无有，3%的患者有3-4级CK升高3无ADV有，5年发生率3%-16%1无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4LdT无有，7%的患者1年内、12%的患者2年内有3-4级CK升高3无ETV无无无TDF有，治疗60月平均GFR降低11%2无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低41.HaNB,etal.Hepatology2009;50:1-8;2.VanBommelF,etal.AASLD2009;3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-244.ViganòM,etal.AASLD2010.Poster414.第17页/共35页耐药监测及管理第18页/共35页核苷（酸）类药物的耐药累积发生率第1年第2年第3年第4年第5年第6年LVD124%38%49%67%70%？ADV10%3%11%18%29%？LdT14%25%？？？？ETV1,2＜1%＜1%1.2%1.2%1.2%1.2%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242TenneyD.J.etal.JHepatol2009;50(suppl1):s10第19页/共35页耐药者疾病进展风险更高随机化后的时间

(月)疾病进展终点:HCC,肝脏失代偿或死亡1.LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病进展(患者的%)第20页/共35页耐药者HCC风险增高，有效挽救也难降低风险1.GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356第21页/共35页耐药患者的生存率显著低于无耐药者P=0.001持续病毒抑制YMDD突变无病毒抑制无疾病生存率

P=0.001N=591.DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9第22页/共35页抗病毒耐药的挽救治疗耐药类型有条件者，优选也可选择LAM或LdT加或换用TDF加用ADV换用ETV（不优选）ADV加或换用ETV换用TDF+恩曲他滨加用LAM，或LdT（如LAM经治，不优选）ETV加或换用TDF加用ADVTDF加或换用ETV加或换用LAM或LdT（如未用过LAM）1.庄辉.中国病毒病杂志2013，3（1）：1-11.第23页/共35页选药原则第24页/共35页抗病毒治疗药物选择干扰素在代偿期肝硬化患者尚存有争议。选择干扰素时时应十分慎重，建议治疗前全面评估可能的风险/获益。禁用于失代偿患者。核苷（酸）类药物无论代偿期或失代偿期患者均可选择条件许可，建议首选或优选高效、低耐药的药物如ETV、TDF单药长期治疗，以最大程度地降低长期治疗中耐药发生的风险。LaiCJ.GastroenterolClinNorthAm.2004;33(3):629-654.第25页/共35页代偿期患者的抗病毒治疗药物1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85指南推荐2010中国指南1耐药发生率低的核苷（酸）类似物干扰素应用宜谨慎2009AASLD2首选ETV或TDFLAM/LdT因耐药率高不作首选ADV因为疗效弱及长期耐药率不作首选2012APASL3首选ETV或TDF也可选择IFN基础治疗（ALT<5XULN时）2012EASL4选择强效且低耐药的单药NUCs，如ETV或TDFLAM不用于此类患者第26页/共35页失代偿期患者的抗病毒治疗药物指南推荐2010中国指南1干扰素禁用选择耐药发生率低的核苷（酸）类治疗2009AASLD2首选ETV或TDF2012APASL3选择ETV或TDF2012EASL4推荐使用ETV或TDF1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

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2012;.57(1):167-85第27页/共35页选择强效、低耐药、安全性高的核苷类似物LAMADVETVLdT抗病毒活性+++++++++安全性++++++++++耐药风险++++++++++LAM=拉米夫定,ADV=阿德福韦,ETV=恩替卡韦,TBV=替比夫定1.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-2第28页/共35页关于肝肾功能不全患者的治疗肝功能不全患者目前无证据显示已上市核苷类药物需进行剂量调整肾功能不全患者应进行剂量或给药间隔调整轻度肾功能受损者，每2-3个月一次检测血清肌酐和血磷；中重度肾功能受损者，每月检测一次尽可能避免使用其他肾毒性药物对长期使用阿德福韦或替诺福韦的患者，应每3个月一次监测血清肌酐和血磷水平。如肌酐水平超过基线值0.5mg/dL以上，或者血磷水平低于2.0mg/dL，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷（酸）类似物，否则需根据eGFR对剂量或给药时间间隔进行调整第29页/共35页肾功能不全时的剂量调整拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定替诺福韦剂量(mg/日)（e）GFR>50mL/min100mg/日†10mg/日0.5mg/日*†600mg/日300mg/日30-49mL/min50mg/日10mg/日0.25mg/日或0.50mg/两日600mg/两日300mg/48hrs10-29mL/min15-25mg/日10mg/两日0.15mg/日或0.50mg/三日600mg/三日300mg/72-96hrs透析10mg/日10mg/周0.05mg/日或0.50mg/周600mg/周300mg/周第30页/共35页患者随访、监测和管理第31页/共35页患者随访、监测和管理HBV相关肝硬化临床诊断、评估、抗病毒治疗流程图HBsAg