肿瘤病人的营养支持

肿瘤病人的营养支持当前1页，总共44页。背景恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一，其发病有不断增加的趋势，目前已占人类死亡原因的第二位，占我国城市地区居民死因第一位！约31%-87%的恶性肿瘤患者存在营养不良。约15%的恶性肿瘤确诊时已出现体重下降

研究报道约20％的恶性肿瘤病人的直接死亡原因是因为营养不良，而不是疾病本身

1.KapilUNayarD,ChatudruediS,etal.Assessmentofnutritionalstatusofhospitalizedpatients［J］.TropicalGastroenterol.1994,15(3):135144

2.《临床诊疗指南》肠外肠内营养学分册2008版3.中国卫生事业发展情况统计公报

当前2页，总共44页。肿瘤患者营养不良的危害术后死亡率和并发症的发生率升高放化疗不良反应发生率和抑郁症发生率升高对抗癌治疗的耐受性降低，疗效降低住院时间延长和短期内再入院增多严重的影响患者的生活质量，甚至缩短其生存期Bosaeus,ESMOSymposium,Mar2009Ravasco,ESMOSymposium,Mar2009《临床诊疗指南》肠外肠内营养学分册（2008版）当前3页，总共44页。营养治疗对肿瘤患者的意义降低肿瘤手术术后并发症增加肿瘤放化疗的耐受性增强患者免疫力提高患者生活质量控制抗癌治疗带来的副作用延长生存期ESPENPNGuidelinesforNon-SurgicalOncology,ClinNutr,Aug2009当前4页，总共44页。营养治疗会不会使肿瘤受益？对肿瘤宿主（肿瘤病人）提供能量增强体质改善宿主的免疫功能营养治疗对肿瘤细胞刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展当前5页，总共44页。Bossola,M.ESMOSymposium,March2009肿瘤生长的评估方法:流式细胞仪3H-胸苷标记指数溴化脱氧尿苷标记指数营养支持不会刺激肿瘤生长当前6页，总共44页。外源营养基质不足，肿瘤仍能从体内不断获取所需营养物质提供足够营养物质，肿瘤细胞仍基本按其生物学特性而增殖无临床资料表明营养治疗可导致肿瘤细胞生长速度加快支持对肿瘤患者进行营养治疗，而且应当早期干预营养治疗不会促进肿瘤生长（结论）ESPENPNGuidelinesonNon-surgicalOncology,Aug2009有证据表明营养支持(EN&PN)不会刺激肿瘤增值，生存资料似乎显示营养支持有获益，或者，至少不会使预后恶化Bossola,ESMOSymposium,Mar2009当前7页，总共44页。如何对肿瘤病人实施营养治疗？根椐肿瘤病人的代谢特点设计符合肿瘤营养治疗目标的营养治疗方案优化营养底物如脂肪乳，氨基酸的选择当前8页，总共44页。肿瘤病人脂肪和糖的代谢特点肿瘤组织脂肪代谢糖的代谢宿主脂肪代谢糖的代谢•缺少脂肪代谢的关键酶•对脂肪的利用很少•葡萄糖利用率增加•糖酵解增强•恶病质大量消耗脂肪•内源性脂肪水解增强•组织利用葡萄糖障碍•糖异生↑机体能耗↑Cori循环↑肿瘤组织主要依靠葡萄糖供能机体主要依靠脂肪供能当前9页，总共44页。宿主糖代谢异常及蛋白代谢 Cori循环图葡萄糖→2分子ATP

＋乳酸为肿瘤细胞利用

乳酸

6分子ATP6－磷酸葡萄糖乳酸葡萄糖糖异生肿瘤细胞血浆

肝细胞宿主蛋白分解当前10页，总共44页。肿瘤组织的代谢特点葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物肿瘤对脂肪的利用能力比较差

(缺乏脂肪酸和酮体降解所需的酶)ESPEN指南:癌症患者50%的能量应由脂质供能1.ESPENPNGuidelinesforNonsurgicalOncology,Aug20092.Bongaertsetal.MedicalHypotheses.67,1213–1222,20063.Daly,J.M.;JPEN14(5),1990,DeBlaauw,IClin.Nutr.,19974.Laviano,A.Nutrition,19965.Holm,E.:KargerVerlag,Basel,1991,Rossi-Fanelli,FJPEN,1991当前11页，总共44页。肿瘤营养治疗原则肿瘤细胞采用葡萄糖酵解的方式获取能量，为限制营养治疗对肿瘤细胞的营养作用，提出：对肿瘤患者应采用高脂肪、低糖配方。使用免疫营养物质，有利于化疗、放疗的作用。1，2

专家观点：1.TorosianMH,MullenJL,MillerEE，etal.Adjuvant,pulsetotalparenteralnutrition,andtumorresponsetocycle-specificandcycle-nonspecificchemotherapy.Surgery,1983,94;291-295.2.FietkauR.Principlesoffeedingcancerpatientsviaenteralorparenteralnutritionduringradiotherapy.StrahlentherOnkol,1998,174(SupplⅢ);47-51.当前12页，总共44页。肿瘤营养治疗的目标抗消耗（高脂低糖的配方）减少炎症反应增强免疫功能抗肿瘤作用JArends,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2009ALaviano,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2009Bozzetti&vonMeyenfeldt,BasicsinClinNutrition(ESPEN)2004Omega-3脂肪酸

（尤文）谷胺酰胺当前13页，总共44页。符合肿瘤营养治疗原则的产品当前14页，总共44页。项目卡文1440ml容积（毫升）1500氨基酸（克）34氮（克）5.4葡萄糖（克）97脂肪（克）51总能量（千卡）1000重量渗透压约830mosm/kgH2O容积渗透压约750mosm/LpH约5.6电解质（mmol）钠（折合成氯化钠）32(1.87克)钾（折合成氯化钾）24(1.79克)镁（折合成硫酸镁）4(0.48克)钙（折合成葡萄糖酸钙）2(0.9克)肠外营养中：葡萄糖提供能量为：4Kcal/g脂肪提供能量为：9Kcal/g卡文1440的糖脂比为：97g*4Kcal/g：51g*9cal/g

45:55适合肿瘤患者代谢特点的工业化三腔袋-卡文符合高脂低糖原则当前15页，总共44页。肿瘤治疗联合营养干预可提升患者生存质量肿瘤肿瘤检出肿瘤治愈生存质量时间MonicaMariaMarinCaro,etal.

Nutritionalinterventionandqualityoflifeinadultoncologypatients.ClinicalNutrition(2007)26,289-301.健康人的生存质量无肿瘤治疗可治愈的肿瘤治疗可治愈的肿瘤治疗合并营养干预终末期肿瘤治疗终末期肿瘤治疗合并营养干预肿瘤治疗当前16页，总共44页。对照组=经口饮食

+EN支持研究组

=经口饮食

+EN+PN支持中位生存：PN=12.5(10-15)月

无PN=9.0(8-10)月

Shangetal.JPEN,May/Jun2006p<.001早期PN营养支持对晚期癌症患者生活质量和身体构成的影响当前17页，总共44页。卡文配方表卡文®KabivenTMPI系列（外周静脉给药）液体量1920ml1440ml氨基酸45g34g氮7.2g5.4g葡萄糖130g97g脂肪68g51g总能量1400kcal1000kcal电解质Na+43mmol32mmolK+32mmol24mmolMg2+5.3mmol4mmolCa2+2.7mmol2mmolCl-62mmol47mmolHPO42-14mmol11mmol渗透压mosm/L约750粮脂比/热氮比45：55/163：1卡文的配方表肠外营养中：葡萄糖提供能量为：4Kcal/g脂肪提供能量为：9Kcal/g卡文1440的糖脂比为：97g*4Kcal/g：51g*9Kcal/g

45:55卡文符合高脂低糖原则肠外营养，从卡文开始当前18页，总共44页。达成肿瘤营养治疗目标的方法

添加特殊营养物质Omega-3脂肪酸

谷胺酰胺抗消耗抗炎症反应抗肿瘤免疫增强当前19页，总共44页。炎症失衡的严重程度，与多器官功能衰竭和死亡率成正相关TalmorM,etal.ArchSurg.1999;134(1):81-7.当前20页，总共44页。特殊营养素之-----3脂肪酸（尤文）HellerAR,etal.NewsPhysiolSci.2003;18:50-4.ω-3脂肪酸主要来自鱼油有调节免疫功能的作用机体ω-3脂肪酸相对不足EPA（二十五烯酸）生成不足竞争性抑制脂氧化酶、环氧化酶抗炎因子减少（LTB5和PG3系列）打破炎症反应平衡ω-6脂肪酸主要来自动物和植物脂肪主要用于提供能量输入ω-6脂肪酸比例过高AA（花生四烯酸）生成过多促炎因子减少（LTB4和PG2系列）当前21页，总共44页。目前市售脂肪乳剂ω-3：ω-6仅为1:7亚油酸54%油酸26%棕榈酸9%硬脂酸3%alpha-亚麻酸

8%C18:2ω6大豆油脂肪乳中的脂肪酸构成(长链脂肪乳）当前22页，总共44页。ω-6脂肪酸过多对炎症反应的影响MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(过度炎症反应)Effectiveimmuneresponse(适度炎症反应)Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸过多对炎症反应的影响SIRS：全身炎症反应综合征CARS：代偿性抗炎反应综合征当前23页，总共44页。添加ω-3脂肪酸对炎症反应的影响MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(过度炎症反应)Effectiveimmuneresponse(适度炎症反应)Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸过多对炎症反应的影响SIRS：全身炎症反应综合征CARS：代偿性抗炎反应综合征当前24页，总共44页。目前的脂肪乳中，含ω-6脂肪酸的比例过高，作为供能当然没问题，但要想改善机体免疫力还远远不够呢！当前25页，总共44页。ω-6和ω-3脂肪酸的最佳比例MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2008;11(2):121-7.2:1-4:17:11:1不可预计的促炎和抗炎效应促炎和抗炎效应达到平衡抗炎效应明显机体免疫力降低机体免疫力达到最佳状态用于某些免疫疾病的治疗ω-6：ω-3脂肪酸比例当前26页，总共44页。人体ω-6与ω-3脂肪酸的比例4:1比例是脂肪酸在生理状态下的常数人体ω-6和ω-3脂肪酸的总体比例为4:1母乳的ω-6和ω-3脂肪酸比例也为4:1对于PN患者，2:1-4:1的补脂比例是最适合的某些重要器官的ω-3脂肪酸更高，比如中枢神经系统的ω-6与ω-3脂肪酸比例达1:1ω-3脂肪酸的代谢速度比ω-6脂肪酸更快因此当外源性给予的时候，应适当增加ω-3脂肪酸比例BroughtonKS,etal.JNutr.1991;121(2):155-64.GersterH.IntJVitamNutrRes.1998;68(3):159-73.当前27页，总共44页。尤文®对SIRS发生率的影响2010年发表在《BrJSurg》（英国外科杂志）随机、双盲、对照研究共包括203例胃肠肿瘤手术的患者大豆油组（n=103）术后7天输入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳（ω-6与ω-3脂肪酸比例为7:1）尤文+大豆油组（n=100）术后7天输入0.2g/kg/day的尤文+1.0g/kg/day的大豆油脂肪乳（总ω-6与ω-3脂肪酸比例约为3:1）。JiangZM,etal.BrJSurg.2010;97(6):804-9.当前28页，总共44页。肠外营养添加尤文®

，显著降低SIRS发生率JiangZM,etal.BrJSurg.2010;97(6):804-9.*68%SIRS发生率一项随机、双盲、对照研究，共包括203例胃肠肿瘤手术患者。*P=0.04当前29页，总共44页。肠外营养添加尤文®

，改善重要器官功能deMeijerVE,etal.ArchSurg.2010;145(6):547-51.WangX,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2008;32:236-41.HellerAR,etal.IntJCancer.2004;111(4):611-6.TsekosE,etal.ClinNutr.2004;23(3):325-30.降低肝酶，逆转肠外营养相关肝病（PNALD）改善氧合，降低机械通气率缩短血液透析时间降低血脂肪酶水平当前30页，总共44页。EPA的抗肿瘤机理细胞凋亡炎症p53线粒体DNA修复TNFα、Leptin、NF-κB脂质过氧化PPARγAAEPAPGE2PI3K/AktBcl2、Bcl-XL↑、Bax↓EGFRVEGF细胞生长细胞迁移血管生成+-++++++----WendelM,HellerAR.Anticanceractionsofomega-3fattyacids--currentstateandfutureperspectives.AnticancerAgentsMedChem.2009May;9(4):457-70.当前31页，总共44页。DHADHA的抗肿瘤机理细胞凋亡抑制血管生成细胞毒性炎症调节氧化应激增强药物作用1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表达↑2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表达↓3、诱导线粒体去极化，使细胞色素C从线粒体释放使氧自由基（ROS）在肿瘤细胞蓄积，且很难被肿瘤细胞所清除1、调节膜信号传导2、激活过氧化反应3、抑制化疗诱导的NF-κB的活性4、增强肿瘤细胞对药物的摄取抑制细胞黏附：1、RhoGTPase↓2、细胞骨架中排↓3、黏附分子ICAM和VCAM↓4、TNFα诱导的单核细胞滚动和移行↓抑制血管生成：1、血管内皮生长因子（VEGF）↓2、血小板源性生长因子（PDGF）↓3、血小板源性内皮生长因子（PD-ECGF）↓1、与AA竞争性抑制2、诱导热休克蛋白（HSP）的生成DHA的代谢中间产物：17-过氧化氢-DHA（17HpDHA）具有直接的细胞毒作用GleissmanH,JohnsenJI,KognerP.Omega-3fattyacidsincancer,theprotectorsofgoodandthekillersofevil?ExpCellRes.2010May1;316(8):1365-73.当前32页，总共44页。鱼油与肿瘤治疗——可能机制ω-3PUFA抑制肿瘤细胞生长抑制促炎物质合成抑制肿瘤血管生成修复程序性细胞调亡介导肿瘤细胞分化当前33页，总共44页。ώ-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制抑制促炎增殖物质合成ώ-3PUFA可抑制促炎因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作有，可通过抑制NF-kB来减少COX-2的表达，还减少了由NF-kB诱导产生的其他细胞增殖的促进作用。通过调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长ώ-3脂肪酸可通过肿瘤转录因子ras和API的活性，影响基因表达和信号转导。当前34页，总共44页。ώ-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制修复程序性细胞调亡

ώ-3脂肪酸促进肿瘤细胞调亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性，启动脂质过氧化、影响信号传导途径，改变基因蛋白和阻滞细胞周期等，最终导致肿瘤细胞调亡。ώ-3PUFA修复细胞功能性调亡是通过下调NF-kB，然后依次下调COX-2的表达，Bcl-2家族基因的表达。当前35页，总共44页。ώ-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制抑制肿瘤血管生成ώ-3PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用介导肿瘤细胞分化

ώ-3PUFA能引起乳癌细胞的分化。研究发现二十二碳五烯酸可干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，从而逆转骨骼肌的消耗。临床研究证实，ώ-3PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群，改善患者的生活质量。当前36页，总共44页。鱼油与化疗药的协同作用细胞毒性作用抑制细胞生长CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2009;61(3):287-301.结肠癌作用机制化疗药物阿糖胞苷：v-src转化的结肠癌细胞埃博霉素：MAC16细胞移植小鼠作用机制化疗药物延缓恶液质进展细胞毒性作用抑制细胞生长5-FU+环磷酰胺：MAC16细胞移植小鼠阻断细胞周期抑制细胞生长作用机制化疗药物5-FU：Caco2细胞诱导细胞凋亡抑制细胞生长作用机制化疗药物丁酸盐：大鼠和小鼠结肠癌细胞硒的有机化合物：Caco2细胞肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）：HT-29细胞5-FU：LS-174,Colo320细胞和HT-29,Colo205细胞DHAEPAFO当前37页，总共44页。鱼油与化疗药的协同作用CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2009;61(3):287-301.乳腺癌作用机制化疗药物抑制细胞生长丙泊酚：MDA-MB231细胞他莫昔芬：MDA-MB231细胞肿瘤细胞衰退作用机制化疗药物伊立替康：MCF-7细胞移植到裸小鼠多柔比星：MDA-MB231细胞移植到裸小鼠EPAFODHA作用机制抑制血管生成化疗药物表柔比星：大鼠乳腺癌作用机制抑制侵袭化疗药物染料木素：MDA-MB231细胞作用机制细胞毒性化疗药物多西紫杉醇：MDA-MB231细胞阿霉素、表柔比星：MDA-MB231和MCF-7细胞作用机制诱导细胞凋亡抑制细胞移行化疗药物丙泊酚：MDA-MB231细胞作用机制延长生存期减少血液毒性化疗药物表柔比星、环磷酰胺、5-FU：

临床研究当前38页，总共44页。延长生存期CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2009;61(3):287-301.白血病作用机制化疗药物阿糖胞苷：L1210白血病小鼠作用机制化疗药物抑制细胞生长羟喜树碱：L1210白血病小鼠，体外和体内甲氨蝶呤/PC脂质体：鼠白