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文档简介
儿童白血病诊治进展上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心顾龙君儿童肿瘤类型的分布中国儿童白血病发病概况 (≤14岁)年发病率:30-40/100万总发病数:15000±上海地区:150±小儿白血病在恶性肿瘤中的比例小儿白血病36.75%小儿恶性肿瘤63.25%中国儿童白血病受治率因素: 经济 医疗队伍和知识8%(1200)儿童白血病疗效(国际)近期(CR率) ALL 95% St.Jude AML 80% BFM等远期(5年EFS) ALL 70-80% AML 40-50%TreatmentResultsofSelectedContemporary
ClinicalTrialsofChildhoodALLStudyNo.Patients%5-yrEFS(±SE)BFM90(1990-95)2178 78±0.9CCG-1800(1989-95)512175±1COALL-92(1992-97)538 76.9±1.9DFCI-91-01(1991-95)377 83±2NOPHOIII(1992-98)1143 77.6±1.4SJCRHXIIIB(1994-98)24781.6±6.3St.JudeALL的疗效历程EFSofTotalTherapyStudyXV10.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345692.5±
Years
from
DiagnosisProbability5.1%n=202成人ALL的疗效概况儿童与成人ALL亚型的比较成人ALL的不良预后因素儿童ALL的核型与融合基因类型儿童AML的核型与融合基因类型白血病治疗策略与方法化学治疗:传统化疗个体化化疗靶向治疗(新探索)造血干细胞移植诱导凋亡(As2O3)诱导分化(ATRA)免疫治疗(CD20…)阻滞(抑制)信息通路ALL化疗药物面世的历程白血病化疗历史回顾40年来白血病化疗模式
联合化疗每3-5年规范用某一方案大宗病例统计学分析疗效结果新方案实施再修订缺乏重复性的结果缺乏个体化因素(经验性)完善治疗策略和方法化疗个体化研究和实践探索新的治疗途径和药物宿主疾病治疗疗效化疗疗效(个体化)的三大要素治疗效应三要素与药物代谢的相关性WBC计数疾病宿主基因型MICM代谢酶表型治疗种族年龄性别代谢酶表型基因型化疗方案剂量/强度早期治疗反应代谢酶变异MDRMRDCDA/DCKRFCDHFRASase宿主相关因素化疗个体化Ⅰ宿主相关因素种族因素生存率0.20.40.60.81.0年12345(P<0.001)非洲裔74%(n=506)西班牙裔78%(n=107)白人84%(n=6703)亚裔89%(n=167)美国CCG1983-1992年8762例儿童ALL分析宿主相关因素性别因素生存率0.20.40.60.81.0年12345男性74%(n=2817)女性77%(n=2304)美国CCG1989-1995年5121例儿童ALL分析宿主相关因素生存率0.20.40.60.81.0年12345<1岁20%>10岁65%1-10岁85%年龄因素
DFNB821q22deafness,autosomalrecessive8CSTB21q22.3cystatinB(stefinB)ACTL521q22.3actin-like5ANKRD321q22.3ankyrinrepeatdomain3C21ORF2221q22.3chromosome21openreadingframe22C21ORF3021q22.3chromosome21openreadingframe30COL6A121q22.3collagen,typeVI,alpha1B3GALT521q22.3UDP-Gal:betaGlcNAcbeta1,3-galactosyltransferase,polypeptide5
DSCR221q22.3Downsyndromecriticalregiongene2
NDUFV321q22.3NADHdehydrogenase(ubiquinone)flavoprotein3(10kD)TRPC721q22.3transientreceptorpotentialchannel7TFF221q22.3trefoilfactor2(spasmolyticprotein1)
SLC19A121q22.3solutecarrierfamily19(folatetransporter),member1
SH3BGR21q22.3SH3-bindingdomainglutamicacid-richproteinH2AFZP21q22.3H2Ahistonefamily,memberZ,pseudogeneHRMT1L121q22.3HMT1(hnRNPmethyltransferase,S.cerevisiae)-like1ZNF29821q22.3zincfingerprotein298DNMT3L21q22.3DNA(cytosine-5-)-methyltransferase3-likeKIAA095821q22.3KIAA0958protein宿主相关因素遗传因素患儿MTX6-MP严重毒副反应轻微毒副反应?长期无病生存复发?相同方案相同剂量化疗药物效应的异质性药物代谢关键酶GSTCYPTPMTRFCFPGSMTHFRDCK/CDAASase代谢关键酶基因型临床效应疗效毒副反应宿主相关因素--化疗药物遗传学药物代谢遗传多态性宿主药物代谢的共同通路细胞色素P450(CYP)GST(谷胱苷肽-S-转移酶)宿主相关因素谷胱苷肽S转移酶(GST-Pi,M,T)
Ⅱ相药物代谢酶、解毒系统
GSTπ与化疗耐药相关宿主相关因素
诸代谢药物代谢遗传多态性药物遗传学6-MPMTXAra-CL-asp……宿主相关因素药物遗传学
TGNsTPMTXOHPRTTIMPTGMPTGDPTGTP6-MPTUMeMPTPMT基因型G238CG460AA719GG460AA719GTPMT*1TPMT*2TPMT*3BTPMT*3CTPMT*3ATGNs与服用6-MP6-MP剂量TGNs第14天达稳态浓度白细胞正相关负相关6-MP个体化治疗客观指标
ITPMT活性: 正常:>10U/mlpRBCs
低活性:10U/mlpRBCs
缺陷:1U/mlpRBCs6-MP个体化治疗客观指标
IITGNs浓度: 易复发:275pM/8×108RBCs
正常:700pM/8×108RBCs
毒性:700pM/8×108RBCs
严重毒性:1000pM/8×108RBCsSt.JudeⅫ方案不同TPMT基因型的EFSTPMT表型、基因型与6-MP效应相关性
TPMT活性TPMT基因型TGNs浓度6MP缩量率服6MP21天WBC (U/mlpRBCs) (pmol/8×108RBCs)(75mg/m2)(×109/L)1 6.3 TPMT*3A 391 50% 2.62 8.6 TPMT*3B 212 70% 3.5310.0 TPMT*3B 335 70% 2.64 7.6 TPMT*3B 520 70% 2.75 6.1 TPMT*3C 512 60% 3.06 9.1 TPMT*2 515 60% 3.17 9.7 未知 410 75% 3.08 25.8 TPMT*1 260 100% 4.8920.9 TPMT*1 210100% 2.310 19.8 TPMT*1 376 100% 3.111 16.9 TPMT*1 384 100% 3.612 25.1 TPMT*1 516 100% 2.613 29.5 TPMT*1 296 100% 3.514 33.3 TPMT*1 279 100% 3.915 18.9 TPMT*1 480 100% 2.5MTX耐药作用机理DHFRRFCMTXPG
MTX
RFCGGHFPGS
MTXPG
DHFR宿主(治疗)相关因素RFC表达MTX疗效佳MTX效应MTXPGMTXPG4-6高比例疗效佳DHFRmRNA表达低 疗效佳
Refer.From1980’sEvansetal在ALL中,第24小时MTX的Css>16μM正更好的EFS相关HDMTX+CF治疗的基本出发点
累积95%MTXPG细胞外MTX浓度在T-ALL中第24小时Css48μM细胞毒效应5g/m2MTX24小时维持早前B-ALL中24小时Css34μM2.5~3g/m2MTX24小时维持HDMTX治疗剂量个体化原理Ara-C药物遗传学CDA/DCK比值低CR率高预测Ara-C疗效
ARAC疗效Ara-C
··
·
·
·
Ara-CTPAra-UDCKCDACDA/DCK比值调整Ara-C剂量CDA、DCK基因亚型ASase疗效佳调低剂量LASPASase耐药增加剂量Asase基因亚型预测疗效毒性L-Asp药物遗传学常用化疗药物关键代谢酶研究化疗药物遗传学研究关键代谢酶基因型研究(SNPs)确定相关代谢酶表型及基因型与治疗效应的相关性指导化疗个体化疾病相关因素化疗个体化ⅡAML-XH-99临床相关预后因素57.15±11.04%n=32n=4339.46±10.47%AML-XH-99不同血液学表现的EFS
细胞形态学分型(M):FAB分型免疫学分型(I):EGICL分型细胞遗传学分型(C):分子生物学分型(M)疾病MICM相关因素AML-XH-99FAB分型的pEFSAML-XH-99Ly+与Ly-患儿的pEFS疾病相关因素<1岁5年EFS20%T(4;11)<40低二倍体染色体Poor>50高二倍体染色体Good2-9岁5年EFS40%<1岁,WBC>5万5年EFS20%T(9;22)2-9岁,WBC<5万 5年EFS40%Predtestgood细胞遗传学AML-XH-99不同染色体核型的pEFS不同基因型的EFS差异根据基因型作个体化治疗根据胸腺细胞分化阶段T-ALL基因表达信号不同基因型T-ALL的EFSALL-XH-99158例不同危险度pEFSSCMC小儿ALL的危险因素1.诊断时WBC50
109/L,<100109/L2.染色体低二倍体,t(1;19),t(8;14)等异常3.DNA指数<1.16或>1.604.T-ALL5.诊断时或诱导治疗中CNSL/TL者SCMC小儿ALL的危险因素
6.发病年龄<1岁7.染色体核型t(4;11),t(9;22)8.诊断时WBC100109/L9.治疗早期效应差
Pred7天LC1000/L
诱导19天骨髓象M2,M3
诱导治疗d35NR10.由MDS转化的ALL(MDS-ALL)AML-XH-9982例不同危险度pEFS基因表达框架的意义基因芯片为基础基因表达框架生物信息学+临床统计学儿童AL分子分型确定预后因素确定治疗强度及方案(个体化)划分危险程度危险度相关的基因表达芯片危险度相关的基因表达芯片治疗相关因素化疗个体化Ⅲ治疗强度相关
治疗方案相关
TreatmentResultsofSelectedContemporary
ClinicalTrialsofChildhoodALLStudyNo.Patients%5-yrEFS(±SE)BFM90(1990-95)2178 78±0.9CCG-1800(1989-95)512175±1COALL-92(1992-97)538 76.9±1.9DFCI-91-01(1991-95)377 83±2NOPHOIII(1992-98)1143 77.6±1.4SJCRHXIIIB(1994-98)24781.6±6.3治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗方案相关治疗相关因素早期治疗反应
诱导、巩固不同时间点MRD转阴的%治疗相关因素PredTest7dBlast<1000/μL--Good早期治疗反应14thdayBlast<5%---Good28thdayMRD<10-2---Good反之则重新划分危险程度LRHR
BFM协作组(1weekprednisonewindow)
PGRPPR7dayPRED+I/T
8dayPBBlast
PGR8year--pEFS80.7±1%ALL-XH-99PGR5year--pEFS73.03±4.97%St.Jude泼尼松早期效应影响EFSALL-XH-99泼尼松早期效应影响pEFS诱导d15幼淋比率对EFS的影响ALL-XH-99诱导d19不同%幼淋的pEFSALL-XH-99诱导CR时不同%幼淋的pEFSALL-XH-99诱导d19不同%幼淋的频数AML-XH-99诱导治疗后48小时BM分析AML-XH-99CR时不同比率BC生存分析AML-XH-99一疗程CR与NR的生存分析*单纯以形态学评估
早期治疗反应
是不精确的
诱导、巩固不同时间点MRD转阴的%
St.Jude研究小组
CR--MRD初发15天MRD49%MRD(-)50%MRD(+)预后优良MRD(-)CI10±3%MRD(+)CI43±11%14周MRDMRD(-)CI7±7%MRD(+)CI68±16%32周MRDMRD(-)25%复发MRD(+)100%复发各时间点MRD+的复发概率诱导治疗d19不同MRD的复发率诱导治疗结束时不同MRD的复发风险
BFM协作组
1998年
大规模前瞻性MRD研究
PCR
9个时间点
MRD
1998BFM9个时间点MRD监测
BFM—AIEOP2000
T1(诱导治疗结束时)
T2(巩固治疗前)
riskclassification
SR-T1、T2MRD均阴性
HR-T1、T2MRD均10-3
Ph(+),t(4;11)或
诱导失败
MR
BFM根据MRD重划分危险度的RFST-ALL比B系ALL的MRD水平高ALL-XH-99CR时不同水平MRD的pEFSEFSofTotalTherapyStudyXV10.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345692.5±
Years
from
DiagnosisProbability5.1%n=202可能采用的个体化疗模式选定相应方案评价最终疗效选择剂量药物早期治疗反应MRD检测重新评价预后修正危险度修正方案MICM分型危险因素分型药物代谢酶基因检测
耐药?危险分组ALL-XH-99方案治疗158例按下述危险因素分为SR、MR、HR三组危险因素
1.外周血细胞计数≥50×109/L,<100×109/L2.DI<1.16或>1.603.染色体数量≤45或有染色体核型异常t(1;19),t(8;14)4.T-ALL5.诊断或诱导治疗中并发中枢神经系统白血病(CNSL)和/或睾丸白血病(TL)者6.外周血细胞计数≥100×109/L7.染色体核型异常t(9;22),t(4;11)者8.发病年龄<1岁,>12岁9.对治疗的早期反应,泼尼松(Pred)治疗7天,白血病细胞≥1000/μL;诱导治疗d19天骨髓像呈M2、M3;诱导治疗d35天未缓解10.由MDS转化的ALL。治疗方法(ALL-XH-99)ALL-XH-99方案治疗方法(ALL-XH-99)ALL-XH-99方案5年pEFSLR,MR,HR-ALL5年pEFS
诱导治疗巩固治疗根治性缓解后治疗99-XH-ANLL方案AML远期疗效
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