第七第二章药物溶液的形成理论

优选第七版第二章药物溶液的形成理论当前1页，总共63页。2(一）水溶剂饮用水：天然水经净化处理得到的水。纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换等法除去大部分阴、阳离子，不含任何附加剂。（普通制剂）注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。（注射剂）灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得。（灭菌粉末的溶媒）以上统称制药用水一药用溶剂的种类当前2页，总共63页。3（二）非水溶剂1.醇类如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。2.醚类如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。一药用溶剂的种类当前3页，总共63页。4（二）非水溶剂3.酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。4.酯类如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。一药用溶剂的种类当前4页，总共63页。5二、药用溶剂的性质(极性)溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数两个参数的大小来衡量。

（一）介电常数(dielectricconstant)

溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它可以反映溶剂分子的极性大小。一般用ε来表示。当前5页，总共63页。6ε的测定与计算方法:通过测定溶剂的电容值C求得，ε＝c/c0（2-1）

式中，C0——在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。规律：溶剂的介电常数越大，其极性越大。当前6页，总共63页。7物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂的近似介电常数适宜的溶质水80无机盐,有机盐二醇类50糖,鞣质甲醇、乙醇30蓖麻油,蜡醛,酮,氧化物20树脂,挥发油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,石蜡,烃类,汽油矿物油、植物油0溶剂的极性递减溶质的水溶性递减当前7页，总共63页。8(二)溶解度参数(solubilityparameter)

定义：表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶解度参数δi可用式(2-2)表示。

式中，ΔEi——分子间的内聚能；Vi——物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得。当前8页，总共63页。9在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，因此，(2-3)式中，Vi——物质在液态时T温度下的摩尔体积；ΔHv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数；T——热力学温度。当前9页，总共63页。例如

求25℃时水的溶解度参数δ。已知H2O气化热ΔHv=43932J/mol，

VH2O=18.01cm3

则：当前10页，总共63页。11一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数液体V(cm3/mol)δ(J1/2/cm3/2)正己烷131.614.93乙醚104.815.75环己烷108.716.77乙酸乙酯正辛醇98.5157.771.318.2021.07二甲基亚砜甘油水73.336.2018.047.8626.59当前11页，总共63页。12生物膜当前12页，总共63页。13两组分的δ值越接近，越易互溶。整个生物脂膜的溶解度参数δ平均值为21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07，因此正辛醇常作为模拟生物膜相溶剂来测算分配系数。当前13页，总共63页。14第二节药物溶解度与溶出速度

一、药物的溶解度（solubility）定义：在一定温度（气体在一定的压力）下，在一定溶剂中达到饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。表示方法：溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。当前14页，总共63页。15第二节药物溶解度与溶出速度

一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法药典：在一定温度（气体在一定的压力）下溶解1g（或1mL）药物所需的最小溶剂体积（单位ml）用1：n来表示。当前15页，总共63页。16各国药典中常以近似溶解度的术语表示：药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。当前16页，总共63页。17（二）溶解度的测定方法

分类：特性溶解度和平衡溶解度。1.药物的特性溶解度s0（intrinsicsolubility）指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。在一些情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/mL,就可能出现吸收问题。当前17页，总共63页。测定举例：假设某药物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。

当前18页，总共63页。19

特性溶解度测定方法及曲线123S0药物：溶剂（mg/mL）特性溶解度直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合无相互作用；

直线3表明存在盐析或离子效应，抑制溶解。

当前19页，总共63页。2．药物的平衡溶解度测定法药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度）测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。当前20页，总共63页。21

图2-2平衡溶解度测定曲线A实际浓度配制浓度平衡溶解度2．药物的平衡溶解度及测定方法

当前21页，总共63页。22（三）影响药物溶解度的因素及增溶方法1.药物的分子结构2.溶剂化作用与水合作用3.晶型4.溶剂化物5.粒子大小6.温度7.pH值与同离子效应8.混合溶剂9.添加物当前22页，总共63页。（三）影响药物溶解度的因素1.药物的分子结构（1）“相似相溶”：药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解度大。

当前23页，总共63页。（三）影响药物溶解度的因素（2）

氢键的影响氢原子与电负性大、半径小的原子X（氟、氧、氮等）以共价键结合，若与电负性大的原子Y（与X相同的也可以）接近，在X与Y之间以氢为媒介，生成X-H…Y形式的一种特殊的分子间相互作用，称为氢键。（X与Y可以是同一种类原子，如水分子之间的氢键）24当前24页，总共63页。

（三）影响药物溶解度的因素氢键的影响药物分子与溶剂分子之间氢键，则溶解度增大。分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大结构改造：制成可溶盐（弱酸弱碱）引入亲水基团（维生素K3，加入亚硫酸氢钠）

25当前25页，总共63页。262.溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。当前26页，总共63页。27

3．药物多晶型的影响(1)多晶型影响

多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。稳定型的结晶，熵值最小，熔点高，溶解速度慢，溶解速度小；亚稳定型，熔点稍低，溶解度和溶解速度较高。无定型（amorphousforms）无晶格束缚，溶解度和溶解速度较大。

当前27页，总共63页。4、溶剂化物：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如果溶剂为水，即水合物。溶剂化物和非溶剂化物的物理性质不同，由于结晶结构的改变影响晶格能。

在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物＜无水物＜有机化物的顺序排列。28当前28页，总共63页。294、药物溶剂化对药物溶解度的影响

药物溶剂①熔点/℃25℃溶解度/mg/ml氨苄青霉素无水物20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（无水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶（无水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙（无水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33当前29页，总共63页。305.粒子大小的影响主要影响难溶性药物，且当粒子大小在r=0.1nm-100nm时溶解度与粒子大小有关。Ostwald-Freundlich方程：

式中，S1和S2——粒子半径为r1和r2时的溶解度；——固体药物的密度；——固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M——药物的分子量；R——摩尔气体常数；T——热力学温度。

当r2<r1则s1和S2

的关系？s1<S2当前30页，总共63页。316．温度的影响

药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：

S1、S2——分别在温度T1和T2下的溶解度；ΔHs——溶解焓R——摩尔气体常数。温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>0，还是放热ΔHs<0。例：羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶解是一个放热的过程。当T2>T1,则s1和S2

的关系？当前31页，总共63页。327．pH与同离子效应解离常数、特性溶解度、表观溶解度和pH值之间的关系。对于弱酸性药物，

式中pKa为解离常数，S0为特性溶解度，S为表观溶解度，pHm沉淀析出pH值。（2-5）当前32页，总共63页。33对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由2-6式即可计算弱碱在任何pH值的溶解度。此时也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值。

（2-6）当前33页，总共63页。例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？

计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。当前34页，总共63页。35若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，溶解度降低。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。(2)同离子效应当前35页，总共63页。368．混合溶剂的影响（1）混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。潜溶是指在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。这种溶剂称为潜溶剂(cosolvents)。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。当前36页，总共63页。

一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80。潜溶剂提高药物溶解度原因：①两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。

②潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。当前37页，总共63页。38增溶原因：溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。由于潜溶剂处方的安全性，在FDA批准的注射剂中，有10％应用了潜溶剂。

当前38页，总共63页。39常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二醇为溶剂。当前39页，总共63页。409.添加物的影响

(1)加入助溶剂难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。碘加入碘化钾增加在水中的溶解度。当前40页，总共63页。41常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。当前41页，总共63页。(2)加入增溶剂增溶（solubilization）是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。42当前42页，总共63页。43图2-4增溶机理示意图-增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团

(2)加入增溶剂当前43页，总共63页。影响增溶的因素：增溶剂的种类：

①强极性或非极性药物：同系物的碳链越长，HLB值越大，增溶量越大②极性低的药物：反之药物的性质：同系物分子量越大，增溶越小·加入顺序：先将药物与增溶剂混合再加水增溶剂用量：通过实验确定当前44页，总共63页。※（四）增加难溶性药物溶解度的方法

1制成可溶性盐·2引入亲水基团·3使用无定型药物

4减小粒径：微分化技术、固体分散技术

5加入潜溶剂、助溶剂、增溶剂

6其他制剂新技术：例如包合技术等当前45页，总共63页。二、药物的溶出速度（一）药物的溶出速度表示方法

药物的溶解速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。饱和层溶液主体固体溶解示意图扩散层当前46页，总共63页。47固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：式中，dC/dt——溶出速度；K——溶出速度常数。S——固体的表面积；Cs——溶质在溶出介质中的溶解度；C——t时间溶液中溶质的浓度；（2-8）

二、药物的溶出速度当前47页，总共63页。48漏槽条件（sinkcondition）

当Cs远大于C（C低于0.1C）时，N-W方程可简写为dC/dt=kSCs，此时的溶解条件称为漏槽条件。可理解为药物溶解后立即被移出，或介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内过程视为在漏槽条件下进行，药物释放后立即吸收被血液带走。当前48页，总共63页。（二）影响溶解速度的因素

1.固体的粒径和表面积（S）

粒径越小，表面积越大；孔隙率越高，表面积越大；防止疏水性结块加入润湿剂以改善分散度，增加溶出界面。（微粉化、固体分散体）2、温度温度升高，则药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快（体外控温）3、溶出介质的性质如浓度、pH（水，盐酸，缓冲液，有机溶剂）

当前49页，总共63页。4、溶出介质的体积足够大，最终浓度是溶解度的10-20%5.扩散系数（D）在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶解介质的粘度和药物分子大小的影响。扩散系数越大，溶出越快。6.扩散层的厚度（h）

越厚，越慢；搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。

当前50页，总共63页。51第三节药物溶液的性质与测定方法

（一）渗透压的定义如果药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜，而药物分子不通过，当膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂时，溶剂将进入膜另一侧的溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，即为溶液的渗透压（osmoticpressure）。单位以Osm表示，即渗透压摩尔浓度。

熔剂溶液压力差药物溶液渗透压的重要性注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。正常人血液渗透压为285-310mOsm/kg,0.9%NaCl溶液或5%的葡萄糖溶液。当前51页，总共63页。（二）渗透压摩尔浓度比

渗透压比=QT/QS=1等渗>1高渗<1低渗QT——药物溶液的渗透压摩尔浓度.QS——标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度.

52当前52页，总共63页。53(三)渗透压测定方法

渗透压与粒子浓度（分子浓度或离子浓度）有关。1Osm是6.022×1023个粒子（分子或离子）在1L水中存在的浓度。

其中n为溶质分子溶解时生成的离子数。当前53页，总共63页。冰点降低法间接求得：

ΔT=KmK—冰点降低常数，水溶剂K=1.86；m—渗透压摩尔浓度

测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值ΔT，就可求出渗透压m正常人体血浆的冰点降低值△T＝0.52℃。因此药物溶液的冰点降低值为0.52℃时等渗。

54当前54页，总共63页。（1）测定装置

图8-6渗透压计（冰点下降法）a.冷却剂;b.冷却槽;c.冷却液;d.测试液;e.测试管;f.热敏电阻温度计;g.振动棒;h.磁头;i.温度控制显示器可用渗透压计或精密的贝克曼温度计（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。（2）操作将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出ΔT，求得渗透压摩尔浓度当前55页，总共63页。56人体各种组织液及排泄物的pH值组织液pH组织液pH血清7.35-7.45泪液7.40髓液7.35-7.45唾液6.35-6.85眼玻璃液7.40胃液0.9-1.2胰液7.5-8.0尿4.8-7.5肠液7.0-8.0大便7.0-7.5胆囊胆汁5.4-6.9乳汁6.6-6.9二、药物溶液的pH与pKa测定注射液pH要求在4~9之间滴眼剂pH在6~8之间pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变。当前56页，总共63页。57药物溶液pH测定多采用pH计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。

药物溶液pH的确定？要兼顾溶解性和稳定性。例：磺胺嘧啶钠注射液pH9.5~11.0溶解性决定，但是pH过高会造成药源性伤害。解决方法：纳米粉碎、纳米晶化药物溶液pH的测定

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1.解离常数：弱电解质药物在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。pKa是表示药物酸碱性的重要